药物设计理论与方法

药物设计理论与方法第一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三第三章基于结构的药物设计2第二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三基于结构的药物设计

（计算机辅助药物设计）3第一节计算机辅助药物设计的基本理论和方法第二节基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法，药效团模型）第三节基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选，全新药物设计）第三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三第一节计算机辅助药物设计的基本理论和方法4一、基于药物-靶标相互作用的药物设计二、类药性预测方法与初步虚拟筛选三、分子三维结构表示第四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三思考题5类药性预测方法有哪些？各自的主要内容是什么？一般的分子力场包含哪几项？如何通过理论计算方法得到一个小分子的最低能量结构？第五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三一、基于药物-靶标相互作用的药物设计6基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化已有药物-靶结合作用的增强增加新的药物-靶结合作用复杂分子的结构简化柔性结构的构象限制第六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三1、已有药物-靶结合作用的增强7通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，先导化合物的重要官能团可能不是出于最佳的位置，或者与靶分子的相互作用较弱。可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分子的相互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和选择性。第七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三8结合基团的替换

变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避免对原合成路线有大的改动。第八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三9可作用于α和β肾上腺素受体仅作用于β肾上腺素受体烷基替换

烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和体积对结合的影响。

对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可以通过烷基的改变，提高药物选择性。第九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三10抗真菌药三唑环用氟代嘧啶环替代后，大大增强了与唑类抗真菌药物作用靶点羊毛甾醇14α-去甲基化酶的相互结合作用。芳基替换芳香环和杂环的替换：通常可以改变环的大小和杂原子来增强药物与靶分子的结合相互作用。第十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三结合基团位置的变化11在研究先导化合物与靶分子的作用模式时发现，有时结合基团并不处于一个最佳的位置，通过调整结合基团的位置，可以增强先导化合物与靶分子的结合相互作用。第十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三12血管紧张素(ACE)转化酶第十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三结合基团电子性质的变化13结合基团的电子性质在药物与靶分子的静电相互作用和氢键相互作用中起到非常重要的作用。如：胺基的可质子化程度决定了与结合位点羧基负离子之间作用的强弱。芳香胺弱于脂肪胺。第十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三14对氢键的影响。如当羰基作为氢键受体时，其氧原子上的电子云密度越高，形成氢键的能力越强。第十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三2、增加新的药物-靶结合作用15在基团选取过程中，结合分子模拟方法，通过理论计算预测新分子与靶分子的相互作用能，可大大提高设计的成功率。在研究药物与靶分子的作用模式时，经常可以发现已有的分子并不“完美”，并不能与全部的活性结合位点形成相互作用。第十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三16与阿片受体形成新的疏水相互作用。与血管紧张素转化酶形成新的疏水相互作用。第十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三3、复杂分子的结构简化17通过研究天然产物中得到的先导化合物与靶分子的相互作用模式，找出它们结构中对产生活性必须的部分，然后将不必要的部分删除，简化结构，提高先导化合物合成的可行性，而且有可能减少因多余基团带来的毒副作用。神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂第十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三注意181、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性和选择性的降低，以及毒副作用的增多。第十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三4、柔性结构的构象限制19有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。限制构象的方法：

成环固定

引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团

立体位阻第十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三20引入双键选择性地作用于多巴胺D3，避免与D2的副作用具有更高的抗肿瘤活性安定药在分子的构象限制过程中，往往会使分子结构更为复杂，因此在构象限制过程中必须同时考虑合成的可行性。第二十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三二、类药性预测方法与初步虚拟筛选21类药性指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME的性质。在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。第二十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三22多种类药性预测方法已经用于化合物合成前的类药性评价、类药性化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计、高通量筛选前化合物的类药性预测等方面。对提高筛选化合物的质量，降低人力物力财力消耗，提高先导化合物发现的几率、促进药物发展的进程具有重要意义。第二十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三1、类药性预测方法23（1）结构特征分析法主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常用的结构片段，虽然不能直接用来区分药物与非药物，但有助于定义药物分子的结构，对用于全新药物设计的结构片段库的建立和组合化学库的设计具有重要意义。5100个药物CMC（comprehensivemedicinalchemistrydatabase）1179中不同骨架骨架和侧链比较拓扑结构32个片段可描述半数药物考虑原子类型、杂化作用、键级42个片段可描述1/4药物最常出现的取代基：非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍。最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基、酰胺基。第二十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三（2）Linpinski五倍率法24第二十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三五规则对一些化合物的预测25第二十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三一些药物化学家还仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化合物的五规则：26化合物的分子量在100至380道尔顿之间化合物中有尽可能少的氢键受体化合物中有尽可能少的芳香环化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间化合物能够与靶受体相结合第二十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三（3）Ghose法和Oprea法27Ghose分析了CMC数据库中的6304个化合物，发现80%符合以下规则：-0.04≤AlgP≤5.6（平均2.52）160≤相对分子质量≤480（平均357）40≤摩尔折射率≤130（平均97）20≤原子总数≤70（平均48）Oprea研究了许多类药库和非类药库，发现三个性质对于区分类药分子和非类药分子非常重要：类药分子非类药分子环数≥3环数≤2刚性键数≥18刚性键数≤17可旋转键数≥6可旋转键数≤5第二十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三（4）类药指数法28类药指数（drug-likeindex,DLI）是通过分析CMC数据库中4836个化合物的25个结构参数，构建了“类药”簇中心。计算化合物的DLI，需计算这25个参数值，然后与类药簇中心的分布进行比较，若化合物的每个参数值都与类药簇中心非常接近，则化合物的DLI就会很高。第二十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三2、初步虚拟筛选方法29一般可根据分子性质的计算值和分子中可能存在的反应活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物。（1）五倍率法（2）排出含有不利官能团的分子第二十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三30第三十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型31畸形肿瘤肺血液突变血管第三十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三32心脏神经失控皮肤腺体泌尿系统肠胃脑和中枢神经肝第三十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三（3）与已知药物的骨架和侧链比较3311.80%2.50%3.80%2.30%2.30%2.80%2.30%4.80%CMC数据库中药物最常见骨架及出现概率第三十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三三、分子三维结构表示34第三十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三351、分子结构表示；2、分子三维结构信息的获得；3、能量最小化和构象搜索。第三十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三1、分子结构的表示36C8H9NO3第三十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三37线型模型SticksmodelWithHydrogenAtoms线型模型SticksmodelWithoutHydrogenAtoms第三十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三38空间填充模型SpaceFilling(CPK)棒型模型Tubesmodel球棍模型BallsandSticks线型点状模型Sticksanddotsmodel第三十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三Surfaces

(/Science/Compchem/feature14.html)39VdWsurfaceConnollymolecularsurfaceSolvent-accessiblesurface(LeeandRicahrds,Connolly)ExcludedvolumeVdWSurfaceConnollysurfaceProbeSolvent-accessibleSurfaceExcludedVolume第三十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三Examples40VdWSurfaceSolventAccessibleSurface第四十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三Tryptophan:MolecularSurface41第四十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三HierarchyModelofProteinStructure42Thesecondarystructureisthebasicstructureunit第四十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三蛋白结构的表示43α碳图模型Cα

plot

model缎带模型Ribbonmodel卡通模型Cartoonmodel第四十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三2、分子三维结构信息的获得44X-rayCrystallographyNMRSpectroscopyComputer-generated3Dstructures构象分析和几何优化分子力学量子力学第四十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三45通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结构得到晶体空间结构,计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子。（1）第四十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三46化合物测定须得到单晶蛋白质结晶蛋白质-药物复合物结晶X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象第四十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三47可测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物环境下的分子，还能研究动力学特征。可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。（2）第四十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三48量子力学：可精确计算分子和电子的性质和能量分子力学：可计算出分子的静态性质，如结构和分子能量（能量中不涉及电子能量项）分子动力学：可计算分子的动态性质，如分子的运动轨迹，也能计算出分子体系的热力学性质，如焓、熵和自由能。（3）Computer-generated3Dstructures第四十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三量子化学（quantumchemistry）49量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此阐明物质的反应性以及结构和性能关系等等。量子化学学科的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局面，将化学带入了一个新的时代。

量子力学—研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。第四十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三50从头计算方法（abinitio）以基本物理常数（Planck常量、电子质量和电量）以及元素的原子序数，不借助于任何经验参数，求解薜定谔方程计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消耗计算机时太多从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等第五十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三51为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验(semi-empiricalmethod)分子轨道法。

半经验计算法可以用于计算较大的分子体系。量子化学半经验计算法

Semiempiricalmethods

第五十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三52半经验计算法主要包括：1、完全不考虑双电子作用的单电子近似方法，如HMO、EHMO法等；2、通常所说的半经验量子化学计算方法，主要指的是建立在零微分重叠（ZeroDifferentialOverlap,ZDO）近似基础上的计算方法，该方法忽略积分值很小、且运算复杂的双电子积分。如CNDO、INDO、NDDO、改进的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等第五十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三分子力学方法53分子力学又称分子力场，基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法，来研究分子体系的结构和性质：将原子看成大小不同的橡皮球，把化学键看成长度不等的弹簧，原子之间的化学键，具有标准的键长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。由于计算量小，分子力学可研究包括成千上万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大分子。第五十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三54第五十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三StericEnergy55Thedifferencebetweentheactualenergyofthesystemandtheenergyofahypotheticalsystemisthatallstructuralparametersareattheirequilibrium(minimumenergy)values.StericEnergy=Estretch+

Ebend+

Etorsion+

Estretch-bend+Etorsion-stretch

+EVdW+Ehydrogen+

Eelectrostatic+EdipoleEstretch

Stretchenergy(overallbonds)Ebend Bendingenergy(overallangles)Etorsion Torsional(dihedral)energy(overalldihedralangles)Estretch-bend StretchbendenergyEtorsion-stretch TorsionstretchenergyEVdW VanDerWaalsenergy(overallatompairs>1,3)Ehydrogen HydrogenbondingenergyEelectrostatic Electrostaticenergy(overallchargedatompairs>1,3)Edipole Dipoleenergy第五十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三常用的分子力场56第五十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三AngleBending57energyangleMM3MM2AMBERAMBER:MM2:MM3:第五十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三Usesof“StericEnergy”“Stericenergy”hasNOphysicalmeaning,anditisdefineddifferentlyindifferentprogramsThereforeitCANNOTbeusedtocomparestructurescalculatedbydifferentprogramsItsuseislimitedtocomparingISOMERICstructureshavingtheSAMEnumberandkindsofbonds(conformers,stereoisomers).第五十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三SuccessesofMMCalculationsCalculationsareveryfastGeometryoptimizationsofsmalltomedium-sizemoleculescanbeaccomplishedonapcConformationsofmacromolecules(includingbiomacromoleculessuchaspeptidesandpolysaccharides)canbecalculatedusingworkstationsorparallelprocessingcomputers.第五十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三AGeneralForceFieldCalculation60Input

AtomTypes ConnectivityStartingGeometryCalculatemolecularpropertiesatinitialgeometryGeometryoptimizationCalculatemolecularpropertiesatfinalgeometryOutput

Molecularstructure Molecularenergy Dipolemoments etc.etc.etc.第六十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三61

分子力学计算MM2

计算方法半经验公式MOPAC

量子力学计算从头计算Gaussian计算方法第六十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三62

量子力学计算法计算结果的精度要比分子力学计算法高的多，但每一钟计算方法都有它独特的用法。

Ⅰ.分子力学计算方法—MM2

应用范围：①体系中有几千个原子；②有机物、低聚核苷酸、羧氨酸以及糖等大型分子；③气象（只能用分子力学计算法）。包含的可用技术：①能量最低化；②构象搜索；③同一分子的个别点能量比较；④分子动力学研究。第六十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期三63Ⅱ.量子计算方法

（1）半经验方法-MOPAC①含有120个重原子并且原子总数在300以内；②有机物、有机金属化合物、低聚物（包括缩氨酸、核苷、糖类）；③气相或绝对溶剂环境。

（2）从头计算法①体系的原子总数在30个以内；②气相或绝对溶剂环境；③基态、过渡态和激发态的研究（主要方法）；④静电势；⑤偶极矩；⑥过渡态几何形状和能量；⑦键分裂能。（3）从头计算法Gaussian程序

Chem3D中添加了Gaussian的菜单，但需要将程序安装后才能使用。第六十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期三3、EnergyMinimization（能量优化）64为了确定分子低能构象，就需要求解与其对应的分子势能面上的极小值，这一过程称为能量优化（energyminimization）。StartinggeometryEasytoimplement;usefulforwelldefinedstructuresDependsstronglyonstartinggeometry-+第六十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期三65分子力学的能量优化方法较通用，计算速度快，但在最小化中只允许体系能量下降，而不能上升，因而有着陷入局部最小值的缺陷。第六十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期三66energy第六十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期三67PopulationofMinimaMostminimizationmethodcanonlygodownhillandsolocatetheclosest(downhillsense)minimum.Nominimizationmethodcanguaranteethelocationoftheglobalenergyminimum.Nomethodhasproventhebestforallproblems.GlobalminimumMostpopulatedminimumActiveStructure第六十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期三基于导数能量最小化方法总结68SteepestDescent(最速下降法)

Robust. Convergenceguaranteedonquadraticsurfaces. Slowtoconvergeespeciallyneartheminimum.Conjugategradient,QuasiNR(共轭梯度法)

ConvergesinapproximatelyNstepsforNdegreesoffreedom. Convergenceguaranteedonquadraticsurfaces. Unstableawayfromtheminimum(i.e.,whensurfacenotquadratic).

Newton-Raphson(牛顿-拉普森法)

Convergesinonesteponquadraticsurfaces. Unstableawayfromtheminimum. Computationallyexpensive.第六十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期三69PopulationofMinimaNominimizationmethodcanguaranteethelocationoftheglobalenergyminimum.GlobalminimumMostpopulatedminimumActiveStructureBut,isthiswhatwereallywant?第六十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期三ConformationalSearchOutline70EnergyminimizationDuplicateeliminationRandomlyorsystematicallygeneratedstartinggeometriesRepresentativestructuresforeachpotentialminimum第七十页，共八十一页，编辑于2023年，星期三构象搜索法71系统搜索法（systematicsearching）非系统搜索法（non-systematicsearching）

蒙特卡洛方法（MonteCarlomethod）

模拟退火方法（SimulatedAnnealingAlgorithm）

遗传算法（GeneticAlgorithm）第七十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期三系统搜索法（systematicsearching），系统地搜索整个构象空间，寻找能量最低点。该法在搜索条件的参数下不会遗漏一个构象。最基本的系统搜索法是网格搜索（gridsearch），也称为树状搜索（treesearch）