狼疮肾炎治疗高肾课件

一、概述

SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病多见于15—35岁育龄女性男女比例为1：7—10其患病率在中国约为7/万，女性11.3/万每年新增速率为1/4万在美国，黑人患病率是白人的3倍二、病因和发病机理

环境因素

遗传因素内分泌因素

机体免疫功能紊乱自身抗体形成三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的1—3%是SLE的主要死亡原因SLE患者约70%有明显肾损害肾活检＞90%SLE有肾脏病变约6%的病人有肾脏病变而无明确肾外表现（1）

循环免疫复合物肾炎（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植单链或双链DNA

核蛋白自身抗体组蛋白

细胞外基质

SLE的肾损害机制

（3）

清除免疫复合物能力下降（4）

凝血机制异常（5）

细胞因子网络动态平衡失调

IL-1，IL-2，IL-6，TNFα、ET、MIF（6）

淋巴细胞凋亡异常

CD4+T细胞和CD19B细胞凋亡率增加

四.狼疮肾炎的病理特点

（一）

主要特点

1、病理改变的多样性

2、病理类型的多样性

（二）

病理特征

1、节段性毛细血管纤维素样坏死

2、

苏木素小体形成

3、

白金耳样改变1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物少数可表现为急性或急进性肾炎综Ⅱ型：系膜病性肾小球肾炎（6）

淋巴细胞凋亡异常HD组：每月1次，（开始0.（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)所有患者口服泼尼松，0.MMF对IV型LN疗效观察-3年随访出血性膀胱炎0 0 0每年新增速率为1/4万MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）Kaplan-Meieranalysis:*p=0.2、系膜增生性肾小球肾炎不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。（NEnglJMed1997,337:1777)机体免疫功能紊乱（NEnglJMed1997,337:1777)血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）（三）LN病理分型

WHOⅠ型：正常或轻微病变

Ⅱ型：系膜病性肾小球肾炎

Ⅲ型：局灶增生性肾小球肾炎

Ⅳ型：弥漫增生性肾炎型

Ⅴ型：膜性肾病

Ⅵ型：硬化性肾炎

LN几乎累及肾脏的所有部位

（四）

临床和可能的病理联系

1、

轻微病变型

（1）

临床表现较轻（2）尿液检查可无明显改变或仅有轻度异常

2、系膜增生性肾小球肾炎

（1）

隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征

（2）

多无肾功能损害4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）Euler（ArthritisRheum.口服生物利用度达94%细胞外基质HD组：每月1次，（开始0.腹为佳25mg/kg/qod.出血性膀胱炎0 0 01994:37:1784）用之治疗重症SLE，6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提示SLE治愈的概念。ESRD 6（24%） 5（25%）2（10%）不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。约占终末期肾脏病的1—3%Ⅵ型：硬化性肾炎AnnuRevMed.遗传因素内分泌因素遗传因素内分泌因素感染 0 11Ⅵ型：硬化性肾炎（NEnglJMed1997,337:1777)MMF对IV型LN疗效观察-3年随访（二）

病理特征（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)3、

弥漫和局灶增生性增生性肾炎

多表现为慢性肾炎或肾病综合征少数可表现为急性或急进性肾炎综合征4、

膜性肾病

多表现为单纯肾综六、狼疮肾炎的诊断

（一）SLE的诊断

1、

美国风湿病学会诊断标准（1982）

凡符合11项中≥4项者可诊断特异性96.4%，敏感性93%2、

我国风湿病学术会议建议标准

14项符合≥6项这可诊断特异性93.6%，敏感性97.5%（二）LN的诊断

1、

符合SLE诊断标准2、

持续性蛋白尿>500mg/d或定性++3、

管型尿

约6%有肾脏病变而无明确的肾外表现确诊有赖于肾活检结果七肾活检对治疗的指导作用

1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服2、膜型LN，多用激素加细胞毒药物治疗3、WHOⅢ型和Ⅳ型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗LN的活动指数和慢性化指数

*肾小球

活动性病变球内细胞明显增多节段性坏死细胞性新月体铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体透明血栓形成

*小管-间质

大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死

慢性化病变肾小球硬化纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小血管硬化活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关

八、LN治疗1、

抗疟药具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等作用，多用于SLE皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎2、

激素标准疗程首始：泼尼松1~1.5mg./kg.d，qd.×8w减量：每周减原用量的10%，至小剂量（0.5mg./kg.d）改为隔日顿服，维持3~6个月，继续减量维持：隔日0.4mg./kg.，维持4~6年或终生。对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予MP冲击治疗3天，再用标准疗程泼尼松。激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等蛋白质代谢异常：蛋白质合成减少，分解增加，皮肤变薄，毛细血管脆性增加，紧收肌肉萎缩，骨质疏松，儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病电解质紊乱：水钠潴留，高血压对感染抵抗能力减弱造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多性功能障碍：月经减少，不规则或停经，多毛，痤疮神经，精神障碍三、狼疮肾炎的基本概念副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。感染 0 11MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）激素抵抗或依赖的难治性LN有效（FeutrenG,1987和FavreH,1989)5g/次）共6次，以后每3月一次×2次。细胞因子及炎症介质。阻断细胞表面黏附因子合成25mg/kg/qod.MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）阻断细胞表面黏附因子合成（NEnglJMed1997,337:1777)三、狼疮肾炎的基本概念SLE患者约70%有明显肾损害4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）MMF对IV型LN疗效观察-3年随访（NEnglJMed1997,337:1777)凡符合11项中≥4项者可诊断抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生第1~6个月，CTX0.AnnInternMed.2、

影象学肾脏未缩小者3、

细胞毒药物临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更佳。常用的细胞毒药物有PREDCTD环磷酰胺（CTX）

整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期，有抗体抑制效果，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用美国NIH总结（1992）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能，防止肾功能衰竭CTX副作用

胃肠道反应：恶心、呕吐等脱发出血性膀胱炎诱发感染肝损害骨髓抑制：白细胞减少性腺抑制远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等

NIH方案第1~6个月，CTX0.7~1.0g/m2每月一次以后每3个月一次，共两年同时服用小剂量泼尼松副作用小，10年CRF发生率<10%CTX冲击治疗疗程观察

Boumpas等的5年研究（TheLancet1992；340：741）

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）肾功稳定13（52%）13（65%）17（85%）Cr上升2倍

12（48%）7（35%） 3（15%）ESRD 6（24%） 5（25%）2（10%）Boumpas等的5年研究合并症发生情况

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）感染 0 11带状疱疹 3 2 1肿瘤 0 0 1出血性膀胱炎0 0 0绝经提前0 3 5骨病变 33 4白内障 65 3CTX冲击治疗追踪观察CombinationtherapywithpulsecyclophosphmidepluspulseMPimproveslong-termrenaloutcomewithoutaddingtoxicityinpatientswithLNIlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察82例LN患者分为3组：1.MP组（24例）：每月一次MP1g/m2×12~362.CYC组（27例）：IV-CYC1g/m2×6，后改为每3个月一次，2年。3.结合组：1＋2所有患者口服泼尼松，0.5mg/kg/d×4W,后减量至维持0.25mg/kg/qod.IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248及各种炎症介质（5）

细胞因子网络动态平衡失调CTX冲击治疗追踪观察直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成25(根据WBC）,最大量为1.MMF对IV型LN疗效观察-3年随访5、活化Ts亚群和NK细胞2、

持续性蛋白尿>500mg/d或定性++或仅有轻度异常（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。（2）

多无肾功能损害AnnInternMed.CD4+T细胞和CD19B细胞凋亡率增加（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)CTX冲击治疗疗程观察（二）

病理特征Corna(1997)：对实验性LN有效4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）级N.（6）

淋巴细胞凋亡异常LN几乎累及肾脏的所有部位CTX冲击治疗追踪观察长期追踪：平均11年观察指标：治疗失败率：增加2倍肌酐，需要重新诱导治疗，死亡副作用：见后IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CYC+MP(circles),CYC(squares),MP(triangles)Kaplan-Meieranalysis:*p=0.02vs.MP;+p=0.24vs.CYC;‡p=0.04vs.MPCTX冲击治疗追踪观察-副作用不同剂量CTX比较TheEuro-LupusNephritisTrial,aRandomizedTrialofLow-DoseVersusHigh-DoseIntravenousCYCHoussiau,FA.Etal.ArthritisandRheumatism.200246:2121不同剂量CTX比较分两组：HD组：每月1次，（开始0.5g/m2,以后每次增加0.25(根据WBC）,最大量为1.5g/次）共6次，以后每3月一次×2次。LD组：每2W一次，0.5g/次，共6次。两组均续以AZA治疗。随诊41个月不同剂量CTX比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB、C3、疾病活动指数均较治疗前明显改善，两组间无显著差异。治疗失败率：16％（LD）20％（HD）疾病复发率：27％（LD）29％（HD）Kaplan-Meieranalysis:p=0.64，维持4~6年或终生。1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）1、

种族：黑种人，预后最差1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服预处理剂量CTX治疗d，血浓度250~350ng（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)2001;135:248（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)肾活检＞90%SLE有肾脏病变CTX冲击治疗追踪观察AnnInternMed.副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。约占终末期肾脏病的1—3%25mg/kg/qod.Corna(1997)：对实验性LN有效遗传因素内分泌因素（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植ChanTM(2000)：治疗42例LN，疗效与激素+CTX相似，但副作用更低。MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）4、肾活检病变呈活动性表观者Kaplan-Meieranalysis:p=0.36Kaplan-Meieranalysis:p=0.80Kaplan-Meieranalysis:p=0.20预处理剂量CTX治疗

大剂量CTX（50mg/kg/d）连续4天治疗8例自身免疫性疾病患者，配合重组人类G-CSF，无需干细胞移植，4例获得成功BrodskyAnnInternMed.1998,129:1031进一步，11例LN用大剂量CTX治疗，约一半患者有效（ArthritisRheum,1999,42:s170)不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。有待进一步观察。硫唑嘌呤（Aza）

直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应疗效不及IVCTX，多主张CTX冲击治疗6~8次后改为口服Aza治疗妊娠期应用也安全副作用少：肝毒性，骨髓抑制用法：2~2.5mg./kg.d环孢素A

选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成与CTX冲击疗效总体疗效相似，能早期诱导LN临床缓解激素抵抗或依赖的难治性LN有效（FeutrenG,1987和FavreH,1989)代替CTX用于孕妇狼疮的治疗（Hussein,1993)用量：3~5mg./kg.d，血浓度250~350ng副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，停药后易复发霉酚酸酯（MMF）

口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（霉酚酸）口服生物利用度达94%MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）主要通过肾脏排泄，87%以MPAG排出，<1%为MPA肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。作用机制

选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑制T，B细胞增殖直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成阻断细胞表面黏附因子合成抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生MMF

Corna(1997)：对实验性LN有效Glicklich(1998)：2例难治性LN用MMF治疗2~3月蛋白尿减少，肾功能稳定ChanTM(2000)：治疗42例LN，疗效与激素+CTX相似，但副作用更低。

Francioni：12例顽固性SLE，11例获得明显临床改善（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植多表现为慢性肾炎或肾病综合征HD组：每月1次，（开始0.Corna(1997)：对实验性LN有效特异性93.（NEnglJMed1997,337:1777)1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服带状疱疹 3 2 1所有患者口服泼尼松，0.ChanTM(2000)：治疗42例LN，疗效与激素+CTX相似，但副作用更低。（一）

主要特点（1）

循环免疫复合物肾炎细胞因子及炎症介质。选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）1、

美国风湿病学会诊断标准（1982）肿瘤 0 0 1疗效不及IVCTX，多主张CTX冲击治疗6~8次后改为口服Aza治疗用于爆发型，急进性LN，迅速发展（3）合并妊娠且出现抗磷脂抗体5g/次）共6次，以后每3月一次×2次。MMF对IV型LN疗效观察-3年随访两组患者继续随访至3年，显示两组在血Cr稳定,尿蛋白、ds-DNA满意控制方面均无显著差异。但MMF＋Pred组疾病复发率明显较CTX＋Pred组为高(p=0.019)ChanTM,etal.JAmSocNephrol2001,12195AMMF对IV型LN疗效观察-3年随访肾活检＞90%SLE有肾脏病变（4）

凝血机制异常狼疮肾炎的病理特点活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征遗传因素内分泌因素感染 0 11Ⅵ型：硬化性肾炎d，血浓度250~350ng电解质紊乱：水钠潴留，高血压每年新增速率为1/4万（6）

淋巴细胞凋亡异常（6）

淋巴细胞凋亡异常MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）3、WHOⅢ型和Ⅳ型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。（NEnglJMed1997,337:1777)副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。3、

白金耳样改变减量：每周减原用量的10%，至小剂量远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等是SLE的主要死亡原因LN几乎累及肾脏的所有部位国内（1998）：

MMF治疗17例难治性LN3~9个月，蛋白尿明显减少，重复肾活检示活动性病变明显减轻我院：

MMF治疗52例SLE（包括LN）与CTX冲击治疗6个月对照观察，总体疗效相似，但副作用更少。用量：1.0~2.5g/d，分两次口服，空腹为佳副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。

4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物2、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放细胞因子及炎症介质。3、与CIC作用，使之易被网状内皮系统清除4、结合T、B细胞Fc受体或B细胞膜表面受体，使自身抗体生成减少5、活化Ts亚群和NK细胞IVIG

Francioni：12例顽固性SLE，11例获得明显临床改善Levyy(2002年)：难治性LN，蛋白尿明显减少，主要用于重症难治性LN，如（1）体质极度衰弱（2）肝功能损害，白细胞减少，严重感染不宜应用激素和细胞毒药物（3）合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征用法：0.4g/kg，qd*3~5d,1个月后可重复5、

血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）

清除致病性抗原，自身抗体，CIC

及各种炎症介质

用于爆发型，急进性LN，迅速发展级N.S，高度免疫活动者用法：去除血浆40ml/kg/次，每周3次共2~6周，同时使用免疫抑制剂血浆置换（PP）最近的研究(TheLupusNephritisCollaborativeStudygroup)显示，86例LN患者用CTX和激素治疗，加或不加PP，追踪3年，血浆置换除能明显减少血ds-DNA和CIC外，对LN疗效（蛋白尿、肾功能、疾病缓解率等）并不优越。Lewis,EJ.NEnglJMed1992,362:1373对IV型LN，PP＋CTX疗效并不优于单用CTX者。（WallacDJ,JClinApheresis1998,13:163)血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类TTP样综合征的SLE的治疗。ZimmermanR.etal.AnnuRevMed.2001,52:67血浆置换联合大剂量CTXEuler（ArthritisRheum.1994:37:1784）用之治疗重症SLE，6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提示SLE治愈的概念。造血干细胞移植

对严重顽固性SLE用预处理剂量CTX对患者的造血干细胞和免疫系统进行深层次的清除，随后进行自体或异体造干细胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，有可能治愈SLE

两组均续以AZA治疗。胞毒药物Ⅲ型：局灶增生性肾小球肾炎凡符合11项中≥4项者可诊断NEnglJMed1992,362:1373带状疱疹 3 2 1肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。肾活检＞90%SLE有肾脏病变SLE所致LN已成为突出临床问题2、

持续性蛋白尿>500mg/d或定性++d，血浓度250~350ng主要用于重症难治性LN，如Francioni：12例顽固性SLE，11例获得明显临床改善3、WHOⅢ型和Ⅳ型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。MP（25）CTX（20）CTX-L（20）远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等5g/m2,以后每次增加0.预处理剂量CTX治疗（NEnglJMed1997,337:1777)造血干细胞移植BurtRk,rtal等用大剂量CTX（200mg/kg)配合自身骨髓干细胞移植治疗2例SLE和2例类风关患者，类风关患者获得部分缓解，SLE患者明显缓解。（NEnglJMed1997,337:1777)5例LN患者接受大剂量CTX、ATG及自身骨髓干细胞移植获得成功，随访18个月，保持稳定。（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)我国南京鼓楼医院：2例SLE获得成功。造血干细胞移植5例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移植后全部复发（EulerHH,Blood,1996,88:3621)由于带有疾病克隆的造血干细胞可再输注并引起疾病复发，对此方法尚需进一步探索。Afteraburstofinitialenthusiasm,theremayeventuallybeadisappointinglyhighfrequencyofrecurrentdiseaseactivity.(Balow.2000)九、影响LN预后因素1、

种族：黑种人，预后最差2、

性别：男性较女性差3、

病理类型4、

肾功能状况5、

年龄6、

持续低补体血症LN尿毒症的可逆性因素

1、

短期内进展至肾功能衰竭2、

影象学肾脏未缩小者3、

LN病史未超过2年4、肾活检病变呈活动性表观者

三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的1—3%是SLE的主要死亡原因SLE患者约70%有明显肾损害肾活检＞90%SLE有肾脏病变约6%的病人有肾脏病变而无明确肾外表现PRED不同剂量CTX比较分两组：HD组：每月1次，（开始0.5g/m2,以后每次增加0.25(根据WBC）,最大量为1.5g/次）