类风湿性关节炎本科教学课件

类风湿性关节炎是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。异质性是指遗传背景不同、病因不同、发病机制也不同。

本病的基本病理改变是慢性滑膜炎,侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，

最终关节畸形和功能丧失。

流行病学特点

地区性全球范围患病率国外0.5~1%，中国0.32~0.36%，是导致丧失劳动力的主要疾病之一性别女>男年龄各年龄段，35~50岁发病高峰病因尚不清楚、可能的三个因素

一、感染因子感染因子的某些成分与人体自身抗原通过分子模拟作用而导致自身免疫性的产生。二、遗传倾向目前认为RA的发病与遗传因素密切相关。RA的遗传基础与HLA-DR4相关。因为感染因子的致病抗原与HLA-DR4某些亚型的B链第三高变区的氨基酸排列顺序相同，即有共同表位（共同抗原决定簇）

三、免疫紊乱

该病的主要发病机制。类风湿关节炎是免疫介导的炎症反应。【发病机制】

1、发病机制示意图

2、细胞因子

3、细胞凋亡1、发病机制示意图T细胞活化分泌大量致炎因子、细胞因子激活B细胞产生大量抗体（病原体）抗原→被吞噬、消化、浓缩（巨噬细胞或巨噬细胞样细胞）→与II类主要组织相容性复合物（MHC-II）结合→被其T细胞的受体识别

2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4＋T细胞）活化和巨噬细胞活化，可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：

TNF-α：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。

IL-1：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。

3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。【病理】1、滑膜炎2、血管炎3、类风湿结节可发生在关节外的任何组织。腕管综合征：第1、2、3指及第4指的桡侧麻木、刺痛，最后发生鱼际肌的无力和萎缩。个体化：RA病情及对治疗的反应个体差异很大，所以治疗方案要强调个体化。（1）消化道副作用，例如胃部不适，甚至胃1、滑膜炎的绒毛破坏作用（3）糖皮质激素。有的甚至有贫血和血小板减少。①SLE关节病变较轻，关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。（1）急性期:滑膜表现为渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；靶抗原：为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白（2）其敏感性虽不如RF，但对RF特异性较RF高，达90％以上。（二）改变病情抗风湿药（DMARD）间隙狭窄）；3、外科手术治疗晚期表现，原因：（4）植物药大多数患者呈缓解与发作交替的过程，并有轻重不等的关节畸形和功能破坏。活动期患者血小板增高缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。常见部位：腕关节、近端指间关节、掌指关节、膝关节，也多为对称性。

1、滑膜炎：基本病理改变（1）急性期:滑膜表现为渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质。

2、血管炎

可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。

3、类风湿结节

是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。

前驱症状：

乏力全身不适低热体重下降食欲下降偶有肌肉酸痛临床表现

一、关节表现

1、关节晨僵

2、关节疼痛与压痛

3、关节肿胀

4、关节畸形

5、特殊关节受累

6、关节功能障碍（一）关节晨僵：占95%以上。

表现：病变关节在夜间或日间静止不动后出现僵硬的感觉，至少持续1小时。

缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。

意义：晨僵时间与关节炎严重性呈正比，可作为疾病活动指标之一。其他病因的关节炎也可有晨僵，但不如RA明显（常<1小时）。（二）关节疼痛与压痛是最早的症状，疼痛常伴压痛。

最见部位：腕、掌指关节、近端指间关节

其次：是足趾、踝、膝、肘、肩等关节。髋、颈椎、寰枢关节也可受累。

特点：呈对称性、持续性，时轻时重，伴有压痛。（三）关节肿胀：

原因：关节腔内积液和周围软组织炎引起，病程长者可因滑膜肥厚引起。

常见部位：腕关节、近端指间关节、掌指关节、膝关节，也多为对称性。这些关节肿胀容易发现。（四）关节畸形晚期表现，原因：

1、滑膜炎的绒毛破坏作用

2、关节周围的肌腱、韧带受损

3、关节周围的肌肉萎缩、痉挛

常见关节畸形：(1)掌指关节半脱位尺侧偏斜最常见(2)“爪形手”指间关节屈曲畸形

（4）植物药患病率国外0.（3）急性病毒性感染：如单核细胞增多症、是外分泌腺（泪腺，腮腺，舌下腺、颌下腺）炎症。表现：关节局部疼痛和活动受限。三、外科手术治疗但银屑病关节炎有以下特征：缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。靶抗原：为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白有颈痛和颈活动受限，治疗后可好转。50～150mgQd③除外周关节外，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎；（二）关节疼痛与压痛故强调早期诊断，早期治疗关节融合术靶抗原：为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。表常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。但SLE有以下特点：均与服用抗风湿药物有关，(3)天鹅颈样畸形常见(4)扣眼畸形

(5)“望远镜”手：手指关节损害严重，可被拉长或压缩，如同看戏用的小望远镜。也可见于银屑病关节炎。

跖趾关节半脱位和足趾向腓侧偏移，可引起严重的疼痛及步行困难。晚期严重的关节畸形以上这些特征性手与足的畸形称之为“类风湿手”或“类风湿足”。如果早期积极合理的治疗，可以显著减少严重畸形的发生。（五）特殊关节受累的表现

1、颈椎常见：颈１～颈４的小关面和寰枢关节有颈痛和颈活动受限，治疗后可好转。罕见：颈椎半脱位，出现脊髓受压。

2、肩、髋关节周围软组织丰富，很难发现关节肿胀。

表现：关节局部疼痛和活动受限。髋关节还可表现为臀部及下腰部疼痛。

3、颞颌关节：占1/4患者。表现：讲话、咀嚼时疼痛，严重时张口困难。（六）关节功能障碍

1、由关节肿痛和结构破坏所致（1）滑膜炎症状：可逆（2）关节结构破坏的表现：很难逆转

2、可对关节功能情况进行分级阻止关节结构破坏，但不能彻底消除滑膜炎症反应常见部位：腕关节、近端指间关节、掌指关节、膝关节，也多为对称性。30%～50%的患者有对称性多关节炎，与RA缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。本药有强大的抗炎作用，可使关节炎症状得到迅速而明显的缓解，但停药后症状会复发。（二）抗角蛋白抗体谱（4）植物药（三）关节肿胀：（2）慢性感染：如慢性肺结核、亚急性关键：早期诊断和早期治疗。2、类风湿血管炎6、神经常见主要与下列疾病鉴别：地区性全球范围激活B细胞产生大量抗体因为感染因子的致病抗原与HLA-DR4某些亚型的B链第三高变区的氨基酸排列顺序相同，即有共同表位（共同抗原决定簇）结节有时液化，咳出后形成空洞。③X线检查无关节侵蚀性改变与骨质改变。晚期表现，原因：腕管内的正中神经受压①SLE关节病变较轻，关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。关节融合术表现：病变关节在夜间或日间静止不动后出现僵硬的感觉，至少持续1小时。心包炎：是最常见的心脏受累表现。TNF-α：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。关节融合术ESR和CRP均能反映滑膜炎症活动性2000～75000×106/L，以中性为主。50～150mgQd2、选择性COX-2抑制剂主要累及动脉，为坏死性血管炎，可伴血栓形成，少数引起局部组织坏死或溃疡。其他病因的关节炎也可有晨僵，但不如RA明显（常<1小时）。IL-1：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。表常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs结节有时液化，咳出后形成空洞。滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。表现：关节局部疼痛和活动受限。腱反射多亢进，病理反射阳性。间隙狭窄）；③除外周关节外，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎；Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限美国风湿病协会对RA关节功能障碍分级Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其它项目活动受限。Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或与其他项目活动受限。Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限二、关节外表现

1、类风湿结节5、肾

2、类风湿血管炎6、神经

3、肺、心脏7、血液

4、胃肠道8、继发干燥综合征二、关节外表现（一）类风湿结节特异表现，占20%～30%。多见于：RF阳性、晚期和有严重全身症状者，并提示病情活动。

1、浅表结节：多见。好发于关节隆突部及经常受压部位的皮下，如前臂伸侧、肘部鹰嘴突附近、枕、骶部、跟腱等处。意义：其存在提示病变活动类风湿皮下结节（二）类风湿血管炎主要累及动脉，为坏死性血管炎，可伴血栓形成，少数引起局部组织坏死或溃疡。

可发生于任一系统，指甲下和指端的小血管炎易查见。

眼部巩膜炎：可影响视力。患者可伴有雷诺现象，RF多为阳性，补体常降低。（三）肺

1、肺间质病变

是最常见的肺病变，占30%。常无症状，部分有气促和肺功能不全。诊断：高分辨率CT肺的弥散功能检测经支气管肺活检

如有慢性纤维性肺泡炎，预后差。

2、肺内类风湿结节肺内出现单个或多个结节。结节有时液化，咳出后形成空洞。

3、胸膜炎：占10%。为单侧或双侧少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸水为渗出液，糖含量很低。（四）心脏

心包炎：是最常见的心脏受累表现。约占30%，小量心包积液，多无症状。

心内膜炎

（五）胃肠道

症状：上腹部不适、恶心、纳差疼痛、甚至黑便等

原因：均与服用抗风湿药物有关，尤其是非甾体抗炎药很少由类风湿关节炎本身引起。（六）肾脏很少累及肾脏，如有尿检异常应考虑以下原因：

1、使用青霉胺、金制剂、非甾体抗炎药等

2、晚期并发肾脏淀粉样变（七）神经系统

1、脊髓受压

颈椎受累引起，如颈椎半脱位。表现为双手感觉异常和握力下降，腱反射多亢进，病理反射阳性。

2、周围神经受压

腕管综合征：腕关节滑膜炎性增生，腕横韧带增厚，腕管内的正中神经受压

③ESR增快不明显或正常，RF阴性。多数患者需至少选用二种DMARD联合应用，方能达到上述治疗目的。2、关节周围的肌腱、韧带受损（1）消化道副作用，例如胃部不适，甚至胃3、胸膜炎：占10%。IL-1：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。五、风湿热的关节炎如有尿检异常应考虑以下原因：风湿热的关节炎是风湿热的临床表现之一，多见于青少年。上腹部不适、恶心、纳差IL-1：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。活动期阳性率达70%但SLE有以下特点：3、肺、心脏7、血液因为感染因子的致病抗原与HLA-DR4某些亚型的B链第三高变区的氨基酸排列顺序相同，即有共同表位（共同抗原决定簇）常见：颈１～颈４的小关面和寰枢关节大关节炎为主，手关节极少受累；类风湿皮下结节雷诺现象常见，而皮下结节罕见。五、风湿热的关节炎结节有时液化，咳出后形成空洞。③X线检查无关节侵蚀性改变与骨质改变。腕管综合征：第1、2、3指及第4指的桡侧麻木、刺痛，最后发生鱼际肌的无力和萎缩。（八）血液系统

1、贫血轻至中度，小细胞低色素性贫血。原因：（1）RA本身所致（2）非甾体抗炎药引起消化道出血所致

2、Felty（费尔蒂）综合征

RA伴有脾肿大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。

（九）继发性干燥综合征占30%～40%是外分泌腺（泪腺，腮腺，舌下腺、颌下腺）炎症。表现有口干，眼干，可有腮腺肿大。经眼科及口腔科相关检查，确诊为干燥性角结膜炎和口干燥征。最后经唇粘膜活检、唾液腺ECT及抗SSA和抗SSB抗体等检查，诊断为干燥综合征。

1、血象

2、血沉、C反应蛋白

3、自身抗体

4、免疫复合物和补体

5、关节滑液检查

6、关节X线检查【实验室和其他辅助检查】

一、血象轻至中度贫血活动期患者血小板增高白细胞计数及分类多正常

二、血沉（ESR）三、C反应蛋白（CRP）

ESR和CRP均能反映滑膜炎症活动性无诊断特异性

注：CRP是炎症时出现的急性期蛋白之一四、自身抗体

（一）类风湿因子（RF）

是一种自身抗体可分为IgM型RF、IgG型RF和IgA型RF常规临床测得的是IgM型RF活动期阳性率达70%数量(滴度)与RA活动性和严重性成正比。

RF也可见于其他疾病，包括：

（1）多种缔组织病：如SLE等；

（2）慢性感染：如慢性肺结核、亚急性细菌性心内膜炎等；

（3）急性病毒性感染：如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等；

（4）寄生虫感染：如疟疾、血吸虫病等；

（5）高球蛋白血症（6）恶性肿瘤

（7）正常人：

5%有低滴度阳性，老年人更高。

所以，RF特异性较差，对RA诊断有局限性，RF阳性者必须结合临床才能诊断本病。

（二）抗角蛋白抗体谱

（1）抗核周因子（APF）抗体（2）抗角蛋白抗体（AKA）（3）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）（4）抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）

靶抗原：为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白

抗角蛋白抗体谱检测意义：

（1）有助于RA的早期诊断，尤其是血清RF阴性，临床症状不典型的患者。

（2）其敏感性虽不如RF，但对RF特异性较RF高，达90％以上。五、免疫复合物和补体

1、免疫复合物占70%，尤其是活动期和RF阳性的患者。

2、补体升高：急性期和活动期降低：少数有血管炎的患者六、关节滑液正常关节滑液≤3.5ml。关节炎症时：（1）滑液量增加（2）滑液中白细胞明显增多，可达

2000～75000×106/L，以中性为主。（3）粘度差（4）含糖量低于血糖七、关节X线检查手指及腕关节最易受累，所以其X线片应用最多。意义：用于诊断、关节病变的分期、监测病变的演变缺点：X线片有组织重叠影，不利于发现早期RA的病变。手平片示骨质疏松，近端指间关节狭窄（左）。掌指关节尺侧偏斜（右）。八、其他影像学检查

CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏

MRI：可以显示关节软组织早期病变

ECT：可显示全身骨骼及关节情况九、类风湿结节的活检有助于诊断

1、诊断标准（7条）

1987年美国风湿病学会提出RA分类标准:

(1)晨僵至少持续l小时（每天），病程≥6周；

(2)3个或3个以上的关节肿，病程≥6周；

(3)手关节炎：腕、掌指或近端指间关节肿，病程≥6周；【诊断和鉴别诊断】

(4)对称性关节炎，病程≥6周；

(5)皮下结节（即类风湿结节）；

(6)血清类风湿因子含量升高。

(7)手X线片表现（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）；

7项中有4项或以上者，可诊断为RA。但早期或不典型患者，需结合临床、辅助检查而进行综合全面的考虑。

2、鉴别诊断

主要与下列疾病鉴别：一、强直性脊柱炎二、银屑病关节炎三、骨性关节炎四、系统性红斑狼疮五、风湿热的关节炎一、强直性脊柱炎（AS）

①多为青壮男性；②如果四肢关节受累，以非对称性下肢大关节炎为主，手关节极少受累；③血清类风湿因子多为阴性；④主要侵犯骶髂关节及脊柱，X线检查有骶髂关节炎表现和脊柱呈竹节状改变；⑤可有家族史，90%以上HLA-B27阳性。二、银屑病关节炎

30%～50%的患者有对称性多关节炎，与RA很相似。但银屑病关节炎有以下特征：①发生于银屑病若干年后；②远端指关节受累更明显（附着端炎和手指炎）；③除外周关节外，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎；④血清RF阴性。三、骨性关节炎①多见于50岁以上者。②关节痛不如RA明显，有运动后加重、休息后缓解的特点。累及负重关节（膝、髋）为主，手指以远端指关节骨性增生和结节为特点。③ESR增快不明显或正常，RF阴性。④关节X线：关节间隙狭窄、软骨下骨硬化，呈象牙质变性，边缘性骨赘及囊性变，无侵蚀性病变。四、系统性红斑狼疮

部分SLE以手指关节肿痛为首发症状，但SLE有以下特点：①SLE关节病变较轻，关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。雷诺现象常见，而皮下结节罕见。②血清抗核抗体、抗双链DNA抗体多阳性，补体低下则在早期就出现。③X线检查无关节侵蚀性改变与骨质改变。三、C反应蛋白（CRP）它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。是外分泌腺（泪腺，腮腺，舌下腺、颌下腺）炎症。（1）非甾体抗炎药（NSAID）；也可见于银屑病关节炎。以上这些特征性手与足的畸形称之为“类风湿手”或“类风湿足”。1、由关节肿痛和结构破坏所致3、关节周围的肌肉萎缩、痉挛3、胸膜炎：占10%。缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。只选用一种，不宜同时服二种。腕管综合征：第1、2、3指及第4指的桡侧麻木、刺痛，最后发生鱼际肌的无力和萎缩。结节有时液化，咳出后形成空洞。①多见于50岁以上者。药物治疗需注意：（1）滑液量增加5%有低滴度阳性，老年人更高。（3）糖皮质激素。如有尿检异常应考虑以下原因：常见：颈１～颈４的小关面和寰枢关节五、风湿热的关节炎风湿热的关节炎是风湿热的临床表现之一，多见于青少年。其特点有：

关节症状：四肢大关节游走性疼痛，很少出现关节畸形。

关节外症状：有明确链球菌感染史，发热、咽痛、心脏炎、皮下结节、环形红斑等。血清抗"O"滴度增高，RF则阴性。治疗

由于本病病因不明，临床上尚缺乏根治及预防的有效措施治疗本病的目的

1.减轻患者症状，如关节肿痛，晨僵等

2.控制疾病进展，防止或减少关节骨质的破坏、尽最大努力地保护受累关节功能

3.促进关节修复故强调早期诊断，早期治疗

关键：早期诊断和早期治疗。

治疗措施包括：

1、一般性治疗

2、药物治疗

3、外科手术治疗

其中药物治疗最重要一、一般性治疗

休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼物理疗法等卧床休息：适用于急性期、发热以及内脏受累的患者。二、药物治疗分类：（1）非甾体抗炎药（NSAID）；（2）改变病情抗风湿药（DMARD）；（3）糖皮质激素。（4）植物药

（一）非甾体抗炎药（NSAID）

作用机制：抑制环氧化酶(COX)以减少花生四烯酸代谢为前列腺素。

作用：镇痛消肿，但不能控制病情。

分类：

1、非选择性COX（环氧酶）抑制剂

2、选择性COX-2抑制剂

副作用：（1）消化道副作用，例如胃部不适，甚至胃粘膜溃疡、出血、穿孔。最常见。（2）浮肿和血压升高：肾排钠受抑制（3）肾间质性损害：长期应用出现的肾毒性

注意事项：只选用一种，不宜同时服二种。至少服用二周方能判断疗效，一种无效可换另一种。表常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs分类半衰期（h）每日总剂量（mg）每次剂量（mg）次/日丙酸衍生物

布洛芬21200～3200400～6003～4奈普生14500～1000250～5002恶丙嗪☆50～604004001洛索洛芬1.2180603苯酰酸衍生物

双氯酚酸钠275～15025～503～4吲哚酰酸类

吲哚美辛3～1175253舒林酸184002002阿西美辛390～18030～603吡喃羧酸类

依托度酸8.3400～1000400～10001非酸性类

萘丁美酮241000～200010001～2息康类

炎痛喜康30～8620201烯醇酸类

美洛昔康20157.5～151磺酰苯胺类

尼美舒利*2～5400100～2002昔布类

塞来昔布*11200～400100～2001～2罗非昔布*1712.5～2512.5～251*为COX2选择性抑制剂。

（二）改变病情抗风湿药（DMARD）

作用：

改善关节症状阻止关节结构破坏，但不能彻底消除滑膜炎症反应起病后3个月就可出现关节结构破坏，因此应及早使用本类药物。多数患者需至少选用二种DMARD联合应用，方能达到上述治疗目的。药物起效时间(月)常用剂量给药途径较常使用的DMARDs甲氨蝶呤1～2月7.5～15mgQw口服、肌注、静注柳氮磺胺吡啶1～2月750mgBid～Tid口服羟基氯喹1～4月200mgBid口服氯喹1～4月250mgQd口服来氟米特1～2月20mgQd口服Etanercept几天～3个月25mgBiw皮下注射Infliximab几天～4个月3～10mg/8w静注用于治疗类风湿关节炎的DMARDs较少使用的DMARDs硫唑嘌呤2～3月50～150mgQd口服D-青霉胺3～6月250～750mgQd口服金诺芬4～6月3mgQd～Bid口服

（三）肾上腺糖皮质激素本药有强大的抗炎作用，可使关节炎症状得到迅速而明显的缓解，但停药后症状会复发。长期应用会造成停药困难，并可出现许多不良反应。主要适用于：

1、有关节外症状；

2、关节炎明显而又不能为非甾体抗炎药控制者；

3、关节炎急性发作，DMARD尚未起效时。药物治疗需注意：

个体化：RA病情及对治疗的反应个体差异很大，所以治疗方案要强调