药物与肝脏的有关问题课件

药物与肝脏的有关问题31、园日涉以成趣，门虽设而常关。32、鼓腹无所思。朝起暮归眠。33、倾壶绝余沥，窥灶不见烟。34、春秋满四泽，夏云多奇峰，秋月扬明辉，冬岭秀孤松。35、丈夫志四海，我愿不知老。药物与肝脏的有关问题药物与肝脏的有关问题31、园日涉以成趣，门虽设而常关。32、鼓腹无所思。朝起暮归眠。33、倾壶绝余沥，窥灶不见烟。34、春秋满四泽，夏云多奇峰，秋月扬明辉，冬岭秀孤松。35、丈夫志四海，我愿不知老。演讲者简介博士、主任医师、教授、博士(后)导师，上海交通大学附属第一人民医院消化病教研室主任、脂肪肝诊治中心主任。亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事，ANU高级访问学者。中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长（拟），中华脂肪肝网zhzfg主编，上海市肝病学会副主任委员。中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、肝脏、诊断学理论与实践等核心期刊编委，药物评价副主编。JGH,Nutrition,DiabetesCare,JHH,中华医学杂志、中华消化杂志、中华传染病杂志、中华全科医师杂志、中华内分泌代谢杂志审稿专家。药物与肝脏的有关问题范建高教授上海交通大学附属第一人民医院消化内科/脂肪肝诊治中心2007.07.20“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”新一轮课程改革，给当今教育带来蓬勃生机。然而，目前农村初中教育的一些不和谐的现象亦初见端睨，令人思考。一、农村初中教育的现状首先，农村初中学校教育资源仍较贫乏；教育环境仍较艰苦；教育设施仍不完善；教育形式仍较单一，内容仍较单调，教育效果不显著；教学方式仍较传统，教学方法仍较陈旧，教学手段仍较滞后，教学质量不理想。其次，农村初中学生升学竞争日益激烈，学生课业、课余负担日渐繁重；中学生辍学率反弹回升，厌学情绪与日俱增，逃学时常发生；学生行为习惯不规范、学习态度不端正。加之学生狂热“择校”，优质师资“流失”，农村初中教师待遇较低，学生的基础较差，工作热情与主动性下降。要彻底改变农村初中教育的现状，已是刻不容缓。二、农村初中教育现状的成因1.社会原因。新“读书无用论”的影响，农村学生看到有很多农村的大学生、中专生毕业后在家，找不到工作，反之，那些没有读高中、上大学的、中专的在家做起了小生意，当起了小老板，有的还办起了小企业，还挺红火。2.家庭的原因。家庭父母的文化素质，家庭状况，家庭在社会地位不一样，他们对其子女的要求也不相同，或要求过高，希望值太大，子女达不到，产生叛逆；或要求不严，顺其自然，另外有的父母在外打工，孩子无人教管，放任自流。3.学校的原因。农村初中素质教育虽说搞这么些年，但由于升学的压力，中考指挥棒的导向，学校应试教育“涛声依旧”，表现为平时加班加点上课，学生在学校学习、生活枯燥，校园文化生活单调。4.制度的原因。招生制度不合理，九年义务教育，本应就近就地入学就读，可是现在县城大规划扩招，优质生源大量择校，蜂涌县城。仅以2010年为例，我县2010年在农村就读只占全县总生数的21%，农村初中“人去楼空”，更为甚者，现在从小学低年级、幼儿园就开始择校入县城了。5.教师的原因。由于布局调整，县城扩招，大量教师也纷纷或走、或调、或飞，坚守农村初中的教师们素质参差不齐，教学理念更新不一，教学艺术高低不同。三、农村初中教育现状改变的对策思考：1.注重建设一支高素质的教干教师队伍，形成一个优秀的教育团队。教育教学是一项复杂的系统工程，需同心同德，凝神聚力，团结一致，齐心协力，全心全意，形成合力，竭尽全力的齐抓共管。学校要借鉴先进的管理程式，形成精简有序、操作性强的管理体系，打造一支精干的教育团队，形成一支真抓实干的校干队伍，建设一支爱岗敬业的师资队伍，培养出全面发展的学生队伍。以教学质量为考核重点，对这一支作风过硬、素质优良、扎实敬业的教育团队。实行评聘上岗打破终身制，切实做到“能者上，次者让，庸者下”，切实做到“物尽其用，人尽其才”。2.注重培养、选拔、任用一位德才兼备，求真务实，充满活力的好校长。一位名人曾经这样说：一头绵羊率领一群雄师去打仗，这群雄狮会变成一群绵羊；一头雄师带领一群绵羊去打仗，这群绵羊就会变成一群雄狮。由此可见，领导者的以身作则和模范带头作用。所以说：“一个好校长，就是一所好学校”。校长是一个学校的灵魂，一面旗帜。一个有活力的学校，必然有一位充满活力的校长。校长的活力必然会感染老师、激励学生，使整个学校充满活力、朝气蓬勃。因此，优秀的校长，是时代的呼唤，素质教育的渴望，学生的期盼！3.注重教育方式与教学方法改革，造就一支研究型和创新型的教师队伍。努力提高教师素质水平，确实改革教育方式和教学方法，为学生学习生活提供和谐的环境。教师应该多与学生交流，教给学生掌握知识的合理学习方法，使学生克服学习的盲目性，提高学习效率与自学能力，诱发学习兴趣。4.注重学习目的、学习动机和学生的心理健康教育，养成良好的学习习惯。良好的学习目的和学习动机，能激发爱国热情，在学习上表现出积极的态度、强烈的责任感。学习不是为别人而学，而是为自己学，自身的素质提高了，才能施展自身的才华与价值，为社会做出贡献，为祖国效力。初中阶段教育不仅要引导学生学知识、学技能、体验过程与方法，更要引导他们树立正确的世界观、人生观、价值观，学会如何做人。先成人后成才，成人?成才、和谐发展是我们的培养目标。5.注重民主管理，规范管理、有效管理，不断强化质量为魂的意识。民主管理，就是要让教师成为学校的主人，成了主人他们的目标就会与学校一致，就会更加深刻领会到自己肩负的责任和自己的目标。所以，学校要充分发挥党支部、教代会、工会的作用，引导教师共同研究问题，共同决策，最后共同行动。在此基础上，还要进一步的加强规范管理、有效管理。严格执行教学“六认真”，要加强对薄弱学科的攻关突破，创新教学方法，多向外界借鉴探索新的教法，找到适合新课程的学科教学规律，适合校情形成提升学科成绩的经验，从教学中的各个环节上扣稳教学质量。我常想，在素质教育下，做一个合格的教师，并不在于你的升学率有多高，而在于你是否培养了具有责任意识和服务意识的高素质的合格的公民。事实上，良好的教育应该是人的教育，是关怀人的精神生活和精神生命的成长，是以育人、育心为宗旨的教育；良好的教育应该有美化身心、改变气质、净化灵魂、优化品格的功效；良好的教育应该有交给学生享用一生的东西。作为农村初中的教师，为了给学生提供更好的教育，为此文，作上述几点肤浅的思考。随着人们生活水平的不断提高，对于旅游的需求也越来越旺盛，相应的，需要有一批高素质的旅游人才来不断满足人们的需要。高职院校的旅游专业是培养旅游人才的重要阵地，也需要不断地跟着社会的发展来完善自己的专业实践教学体系，培养出一批实践经验丰富，能力过人的旅游人才。高职院校的旅游管理专业是培养旅游人才的重要阵地，高职院校培养出来的人才也有自己的特色：职业素质强以及能力全面等。随着社会的发展，人们对于旅游业的要求也越来越高，需要有高素质的旅游人才来与之相呼应。我们通过对高职旅游管理专业实践教学体系进行重新构建，试图培养出一批能力全面，素质过硬的旅游人才。一、构建高职旅游管理专业实践教学体系的思路国家教育部门专门对我国的高职高专教育人才的培养提出了要求，要求高职高专的实践教学活动不得少于总课时的百分之四十。在这样的高实践性的要求下，很多高职学校都建立了配套的模拟实践基地，增设了联合培训企业等来提高学生的实践能力。旅游管理专业也是对实践要求非常高的一个专业，近年来，随着旅游事业的不断发展，旅游管理专业的实践教学活动也在与社会相互配合中不断地提高，但是，就具体的实践教学体系构建的思路来说，依然存在着一些问题，我们通过对高职旅游管理专业的实践教学进行研究，提出了构建高职旅游管理专业实践教学体系的新思路，希望能够促使高职旅游管理专业的实践教学体系更加科学合理。我们通过对高职旅游管理专业的实践教学模式进行研究，提出了分时间分阶段按照不同的子学科要求对学生进行实践教学的培养模式。这种模式首先是按照学生对于旅游管理专业的认知发展而内容不断加深的，其次是按照学科的要求而不断由中心向外拓展。这样的旅游管理实践教学模式能够对学生进行科学合理的培训，使得学生能够在认知发展的基础上以不断掌握学科基本知识为原点而不断掌握学科相关知识，即满足了旅游业对从业者专业功底的基本要求，也满足了旅游业对于旅游从业者行业相关知识的要求，保障旅游从业者能够不断满足社会发展的需要。二、实践教学体系的构建需要从旅游专业的要求出发，分时间、分阶段进行旅游专业的不断发展对我们的实践教学模式提出了挑战，要求我们的教学内容不再单一地指向学生的基本知识素养和旅游专业素养，更要对学生的专业发展素养进行培养。这三种基本素养是按照学生认知能力的发展而不断加深的，越到后来，对于学生个人能力的要求就越高。首先，基本知识素养。这是指旅游行业或者说我们生活的这个社会中的任何一个行业对其从业人员的基本要求，这是学生进入到社会从事一项职业所必须具备的素质，并且这个素质是随着社会的不断发展而不断变化的。基本知识素养包括学生的形象礼仪、心理调适能力、外语会话能力、计算机操作能力、普通话表达能力等，这些能力是各行各业都会要求其从业者具备的能力，也是职业学校学生必备的能力。这些课程通常都通过公共课程的形式来进行，通过对各专业的学生进行统一的培养来实现学生基本知识素养的粗备。这些课程也是高职旅游管理专业学生必须的和首先要学习的课程，学生只有粗备了基本知识素养，才能够进行接下来的旅游专业素养和专业发展素养的培养。其次，旅游专业素养的培养。旅游专业素养是高职旅游管理专业学生的中心课程，这些课程的设置是为了让学生掌握成为一名旅游从业人员的基础知识。学生能够在培养的过程中学习到旅游岗位的基础理论知识，旅游实践的基本操作流程等。通过旅游专业素养的培养，学生能够获得旅游专业技术，成为一名初级的旅游从业人员。最后，专业发展素养的培养。很多高职学校认为，对旅游管理专业的学生进行培养到旅游专业素养的培养就算完成了，但是随着社会对旅游业的要求不断提高，我们认为，培养到这里远未结束，我们还需要对学生的专业发展素养进行培养。所谓的专业发展素养，就是在学生之前旅游专业知识学习的基础上，让学生通过不断地进行专业实践来巩固自己学到的专业知识，提升自己的专业实践能力，提高自己在职业行为中的各种综合素质，从而成长成为一名成熟的旅游从业者。三、从社会需要出发，对学生进行以旅游专业为基础的实践培养首先，以社会的需要和学生的成长为出发点，确定实践教学的目标。高职旅游管理专业实践教学体系的建立必须要确立明确的实践教学目标，从社会的需要出发确立实践教学目标能够促使培养出来的学生为社会所接受，而从学生的成长出发确立实践教学目标能够使得在具体的旅游管理专业实践教学培养过程中事半功倍。其次，运用综合的评价体系来对旅游专业实践教学结果进行评价。我们对高职旅游管理专业的实践教学进行评价，应该采取多主体，多内容的评价模式，使得实践教学评价的结果更加客观准确。在评价的过程中采取教师评价、学生互评、旅游企业进行评价的方式来对学生进行评价，促进旅游管理专业实践教学评价体系的科学性。同时，对学生的基本知识素养、旅游专业素养、专业发展素养进行评价，使得学生能够全面发展。四、结语综上所述，高职旅游管理专业实践教学体系的构建需要通过对学生的综合素质进行培养来促进学生全面发展，使得学生能够不断地为社会所接受。我们对高职旅游管理专业实践教学体系的重新构建应该以横向结合纵向的发展模式为基础，不断提高高职旅游管理专业学生的实践能力。演讲者简介博士、主任医师、教授、博士(后)导师，上海交通大学附属第一人民医院消化病教研室主任、脂肪肝诊治中心主任。亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事，ANU高级访问学者。中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长（拟），中华脂肪肝网zhzfg主编，上海市肝病学会副主任委员。中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、肝脏、诊断学理论与实践等核心期刊编委，药物评价副主编。JGH,Nutrition,DiabetesCare,JHH,中华医学杂志、中华消化杂志、中华传染病杂志、中华全科医师杂志、中华内分泌代谢杂志审稿专家。药物与肝脏的有关问题

范建高

教授上海交通大学附属第一人民医院消化内科/脂肪肝诊治中心2007.07.20药物与肝脏肝脏在药物代谢中起重要的作用，大多数药物在肝内经生物转化作用而清除。肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。对药物肝毒性的不当关注，现已严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。主讲内容肝脏对药物的代谢药物性肝病他汀的肝脏安全性问题肝脏对药物的代谢肝脏如何处理药物药物毒物→氧化/还原(1相酶类)→结合反应(2相酶类)

→胆汁排泄(3相反应)。肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”或“生物转化”？1相药酶—细胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体家族——例：CYP1亚家族——例：CYP1A酶个体——例：CYP1A1CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为“微粒体氧化酶”参与药物代谢的重要的CYP450有：1A2、2、3A对CYP而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。药物本身可诱导或抑制CYP的活性。“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强2相药酶2相药酶的主要作用为结合反应。参与2相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。影响药物代谢的因素药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好代谢者CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质年龄：早产儿、新生儿、老年性别：与某些药物不良反应的易感性有关妊娠饥饿、营养不良、饮酒肥胖、糖尿病肾功能减退、肝脏疾病

肝病对药物代谢的影响肝脏的药酶系统和结合作用的改变肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态胆汁淤积、胆道通畅情况血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收

肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。药物不良反应定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。分类：A型不良反应（量变型异常）、B型不良反应（质变型异常）。Davies分类A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。发生率高，死亡率低。B型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。发生率低，死亡率高。

特异体质反应

免疫毒性间接毒性发生机制发病时间过敏症象刺激试验新抗原形成免疫反应损伤1～5周有迅速(1～2天)药酶的遗传多态性肝毒性代谢产物增加多变（1周～1年）无缓(数天～数周)消化系统药物不良反应占所有药物不良反应的20%-40%，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病。

药物性肝病发生机制直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。特异体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。

间接毒性:与药酶遗传多态性有关免疫毒性:与药物的变态反应有关

直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂。还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物。被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥。假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有某些已禁肝毒物质。无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市。间接毒性作用药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加。具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏。1相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反。2相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。免疫毒性作用不可预测性；仅发生在某些人群，可有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；通常无法复制实验动物模型；具有免疫异常或变态反应相关症象，可有肝外组织器官损害的表现。变态反应相关症象使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外症象；血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞；肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。流行现状损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物，包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品>3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上临床类型无症状性的肝酶轻度增高急性、慢性肝损（肝细胞型/胆汁淤积型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亚急性肝功能衰竭肝硬化肝脏血管病变肝脏良恶性肿瘤诊断策略详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及药物过敏史。早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸等肝病症象通常出现较晚。需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患者更易出现药物性肝损害。肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。

诊断标准

日本1978

用药后1～4周*1发生肝功能异常。初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（>2项）外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加*2药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性偶然再用药再次发生肝损。

明确诊断：1+4或1+5；拟诊1+2或1+3。

*1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;

诊断标准

日本2004肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1、服药至发病时间首次治疗再次用药治疗初次治疗再次用药治疗计分用药中发病停药后发病5~90天<5天或>90天

≤15天>15天1~15天>15天

≤15天>15天5~90天<5天或>90天

≤30天>15天1~90天>90天

≤30天>15天+2+1

+102、病程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP峰值与正常上限的差值评分停药后

继续用药8天内降低>50%30天内降低≥50%在30天后不适用没有相关资料或在30天后下降≤50%30天后下降<50%或再升高

所有情况不适用180天内下降≥50%180天内下降<50%不变、上升或没有资料不适用

所有情况+3+2+10-2

0诊断标准

日本20043、危险因子(肝细胞损伤型)胆汁淤积或混合型评分饮酒不饮酒饮酒或妊娠无饮酒和妊娠+10诊断标准

日本20044、除外其它原因评分（1）近期有嗜肝病毒感染的证据；胆道疾患（B超）;酗酒(AST/ALT>2)，近期有急性循环衰竭。（2）近期有巨细胞病毒、EB病毒感染依据。●所有原因，包括(1)和(2)完全排除●(1)中所有原因排除●(1)中4～5个原因排除●(1)中少于3个原因被排除●非药物原因高度可能性+2+10-2-3诊断标准

日本20045、药物既往肝损的报告评分曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明未报道过有反应+106、嗜酸性细胞嗜酸性细胞>6%嗜酸性细胞<6%或未测+107、DLSTDLST（+）DLST可疑（+）DLST（—）或未做+2+10诊断标准

日本2004诊断依据：>8分，非常可能；6~8分，很可能；3~5分，可能；1~2，不象；≤0，与药物无关。

8、偶然再用药反应评分单用该药与首次损伤时合并用药一起给药与首次损伤时合并用药一起给药未做或不可判断ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范围ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范围+3

+1

-20诊断标准

日本2004误诊原因分析服药史询问不细致难以启齿的原因（自杀、吸毒、壮阳、减肥）自认为安全的物质（中草药、保健品，保肝药、转阴药）肝毒物质环境污染（工作、家庭、社区、饮水、土壤）临床表现不典型用药至症状出现时间在4天以内或8周以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续2月以上。大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病毒治疗，忽视药物性肝损害的存在无很好的确诊方法和可行的诊断标准治疗原则对于存在损肝因素的个体应动态监测肝功能任何不明原因肝损害均应警惕药源性可能在众多合并用药中尽早明确可能的损肝药物明确是否需要停止或减量使用可疑损肝药物应用解毒药物？糖皮质激素？保肝退黄药物急性肝衰患者要尽早进行人工肝和肝移植治疗预防措施仔细询问药物过敏史强调非药物治疗的重要性慎重选择用药，特别是已有肝肾疾病、新生儿等高危人群减少合并用药、注重药物配伍艺术定期监测肝功能并重视患者的主诉必要时预防性应用“保肝”药物预防性保肝治疗？抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物抗结核治疗，尤其是多个品种联合使用器官移植后长期使用抗排异药物长期使用降糖药、抗甲亢药、降脂药？肝病的合理用药任何药物都可能对肝脏有毒性作用，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性。肝脏处理药物的能力是有限的，必须严格把握用药指征和用药剂量。肝病患者通常存在药物代谢异常，应尽可能避免使用过多药物，特别是肝毒药物。肝病的合理用药对于可以预测的、有可能发生药物性肝损害但是又必须用药者，必须加强安全性监测。预防性应用“保肝药物”有可能减少药物性肝损害的发生概率及程度。治疗药物性肝病的重要措施为及时停用可疑损肝药物。活动性肝病和肝酶异常患者能否使用可能有肝毒性的药物？？？他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题他汀类药物治疗中出现肝酶异常怎么办?慢性肝病患者能否安全使用他汀类药物？他汀在脂肪肝患者治疗中的作用及地位？1987年起应用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶80↑5-40U/LAST*谷草转氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL总胆红素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接胆红素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸9.10-10μmmol/LCHE胆碱脂酶66544000-13000U/L诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否有肝炎和肝功能不全?原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？是否一过性转氨酶异常1/3患者血清转氨酶持续异常1/3患者血清转氨酶反复波动1/3患者半年内仅1次转氨酶异常检测误差、一过性损伤、其他原因是否肝外源性转氨酶异常心肌损害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症 非肝源性转氨酶升高的特点：AST升高为主，AST/ALT>1，通常<5xULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变.是否无症状性孤立性肝酶异常有无肝炎相关临床症状和体征是否伴有胆红素增加和其他肝酶异常有无传染性的病毒性肝炎的可能有无重症肝炎和肝衰症象临床表现：胃肠道症状（纳差、乏力、厌油、腹胀、恶心、吐泻），黄疸，神经精神症状、腹水。实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高（酶胆分离）、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降。发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀??）。孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性绝大多数转氨酶水平<3xULN(120U/L)常见于开始治疗或增大剂量的头3月内绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶升高的剂量依赖性持续*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持续：连续2次AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性常见于开始治疗或增大剂量的头3月内绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系绝大多数转氨酶水平<3xULN(120U/L)他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀诱导肝酶异常的原因他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应。肝酶升高他汀剂量年老性别并存疾病(包括肝病)联合用药少量饮酒他汀的种类种族差异？×他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量或停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%仍可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀与肝功能衰竭应用他汀者肝衰的发生率（百万分之一至二）并不高于对照人群。肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭。所有他汀药物均可能导致肝衰，但至今无死亡病例报道。注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与使用他汀无关！血清转氨酶增高的转归1/3患者血清转氨酶反复波动1/3患者半年内仅1次肝酶异常检测误差、一过性损伤1/3患者血清转氨酶持续异常诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他汀类药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？肝脏一过性缺血/缺氧缺血性肝炎胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？基本正常肝组织？美国成人血清转氨酶升高原因分析1988-1994年NHNESIII调查了15676名成年居民7.9%人群血清ALT和/或AST升高31%有明确病因69%原因不明主要与以下原因有关：BMI腰围高TG血症IFG女性还与DM和高血压病有关其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;98:960-967血清转氨酶异常危险因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与9783例健康成人作对照，结果显示：肥胖缺乏运动高TC血症高TG血症嗜酒高TG血症2型DM与ALT升高密切相关因素：与AST升高密切相关因素：减肥对超重成人ALT的影响结果：17例体重下降>10%,18例<10%,4例体重增加平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%体重下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退Gastroenterology1990;99:1408-1339例超重/肥胖者其中31例血清ALT升高，这些患者主要为NAFLD入选患者低热卡饮食和体育锻炼治疗随访16±12月减肥对超重成人ALT的影响WeightLossandNASHWeightLoss(>10%)NoWeightLossBeforeWeightReductionAfterWeightReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990不明原因转氨酶升高原因分析n=248Ratziu,etal.JHepatol2006基本正常肝组织？假性异常：根据正常值的定义，5%的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。病变轻微：仅有1%左右的肝细胞变性、坏死，常规病理检查可无阳性发现。肝外源性转氨酶增高？高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥、慎重用药联合使用保肝药物，如易善复、水飞蓟素、甘利欣停用可疑损肝药物ALT升高代表什么？是否真正升高？肝细胞损伤？肝炎？肝功能不全？传染性？？？持续增加提示肝纤维化、肝硬化？？转氨酶下降代表肝组织学恢复正常？预示糖脂代谢紊乱、系统性炎症反应、内皮功能障碍，反映2型糖尿病、冠心病以及心脑血管事件发生率增加？高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥、慎重肝药联合使用保肝药物，如易善复、水飞蓟素、甘利欣停用可疑损肝药物他汀相关转氨酶异常的处理合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加，无需停药半月内连续两次>3xULN，减量或换药其他原因所致肝酶异常或慢性活