诺和龙幻灯片肾脏

正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌讨论内容当前第1页\共有41页\编于星期一\15点正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在细胞内，通过细胞排粒作用，释放入血液细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右当前第2页\共有41页\编于星期一\15点正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L当前第3页\共有41页\编于星期一\15点正常人口服葡萄糖后胰岛素的分泌时间(分钟)时间(分钟)葡萄糖mg/dl0306090120150180葡萄糖胰岛素mU/mlNGT0300250200150100500306090120150180NGT050350300250200150100胰岛素结论：在NGT中，可见进餐60分钟内胰岛素水平达到峰值。当前第4页\共有41页\编于星期一\15点正常人的胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988当前第5页\共有41页\编于星期一\15点讨论内容正常人的胰岛素分泌

2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌当前第6页\共有41页\编于星期一\15点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式当前第7页\共有41页\编于星期一\15点CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)2型糖尿病的病理生理学:

餐时胰岛素分泌不足nmol/L当前第8页\共有41页\编于星期一\15点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加当前第9页\共有41页\编于星期一\15点讨论内容正常人的胰岛素分泌

2型糖尿病人的胰岛素分泌

早期分泌时相缺如的后果诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌当前第10页\共有41页\编于星期一\15点胰岛素第一分泌时相的临床意义

---细胞膜上的胰岛素等待释放维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤；降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905当前第11页\共有41页\编于星期一\15点胰岛素快速释放的变化和糖耐量

减退的进展—5年追踪WeyerJCI1999;104(6):787-794U/ml5002004003001000023415DIAIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退者糖耐量进行性减退者总例数=23总例数=11快速胰岛素分泌总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注当前第12页\共有41页\编于星期一\15点MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/L–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖当前第13页\共有41页\编于星期一\15点餐后血糖定义及状态进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）；

2－3小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的5－6小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰当前第14页\共有41页\编于星期一\15点1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979餐后高血糖是心血管并发症的

独立高危因素1999DECODE1,餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素1999PacificandIndianOcean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho-BernardoStudy3,餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍1996DiabetesInterventionStudy4,餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性1989ParisProspectiveStudy5

在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979HelsinkiPolicemenStudy630-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关当前第15页\共有41页\编于星期一\15点1型糖尿病患者

(%)2型糖尿病患者(%)心血管疾病1558脑血管疾病312肾脏病变553糖尿病性昏迷41恶性肿瘤011感染104其他1311(Pickup&Williams,1999)心血管疾病是2型糖尿病患者

早亡的主要原因当前第16页\共有41页\编于星期一\15点讨论内容正常人的胰岛素分泌

2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果

诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌当前第17页\共有41页\编于星期一\15点化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CHHCH2OHCH3COOONHNCCCH2诺和龙®(瑞格列奈)的化学结构当前第18页\共有41页\编于星期一\15点氯茴苯酸类药物与磺脲类药物结构的比较氯茴苯酸Meglitinide格列苯脲Glibenclamide当前第19页\共有41页\编于星期一\15点DiabetesCare23:518-523,2000-300306090120160180210240151401301201101009080706050403020100平均血浆诺和龙浓度(ng/ml)诺和龙®

0.5毫克诺和龙®

1.0毫克诺和龙®

2.0毫克诺和龙®

4.0毫克时间（分钟）诺和龙®

的药代动力学当前第20页\共有41页\编于星期一\15点研究方法：与安慰剂对照的交叉试验使用诺和龙®（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周每周末监测胰岛素一相分泌（15g葡萄糖静注后）例数：10名2型糖尿病患者BMI：29.9±3.7kg/m2年龄：53.4±8.9岁HbA1c：7.0±1.1%诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛素的

第一分泌时相—基本信息P412,ADA,2002当前第21页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®0.5mg安慰剂P值一相分泌的曲线下面积(pmol/L/10min)1578±5231139±452<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(pmol/L/脉冲)44.4±6.031.4±3.3<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌幅度(pmol/L/min)17.7±2.412.6±1.3<0.05急性刺激后基础胰岛素分泌(pmol/L/脉冲)12.1±1.59.0±1.0<0.05结论：诺和龙®可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度,P412,ADA,2002诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛素的

第一分泌时相—结果当前第22页\共有41页\编于星期一\15点餐时胰岛素分泌的增加

诺和龙®与格列吡嗪、格列苯脲—基本信息2型糖尿病患者非糖尿病患者例数1212年龄(岁)57.08.756.39.3男性/女性(例数%)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI(kg/m2)29.53.2291.9HbA1c基线值(%)6.1

1.2*4.60.4(n=11)*糖尿病病程(年最短-最长)2.6(0.5-6.6)空腹血糖基值(mmol/L)7.830.7*4.840.2*数据为均值标准差，以及例数（%）*P<0.05当前第23页\共有41页\编于星期一\15点DiabetesCare,Volume25,Number8,August2002餐时胰岛素分泌的增加

诺和龙®与格列吡嗪、格列苯脲—结果220-15600102030405080200180160140100120与安慰剂对照的胰岛素分泌(%)时间(分钟)2型糖尿病患者*************瑞格列萘格列吡嗪格列苯脲安慰剂220-15600102030405080200180160140100120与安慰剂对照的胰岛素分泌(%)时间(分钟)正常人*******餐后60分钟胰岛素分泌率比较，和安慰剂相比P<0.05()l,P<0.01(*)和格列苯脲:相比P<0.05(),P<0.01(*)瑞格列萘格列吡嗪格列苯脲安慰剂当前第24页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®对餐时血糖的调节其临床效果及对2型糖尿病患者生活方式的影响InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000当前第25页\共有41页\编于星期一\15点试验目的及方法试验目的-诺和龙®的临床疗效-患者对诺和龙®的耐受性试验方法-非对照性、前瞻性试验-日常临床工作中进行-1256名德国医生研究了5985名患者-平均追踪46天-参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重-患者写调查问卷InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000当前第26页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®在未使用OHA治疗的患者中InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000*p=0.00012468101214HbA1cFBGPrePBGPostPBG使用诺和龙®前使用诺和龙®后****%2468101214mmol/L50100150200250mg/dl当前第27页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®的疗效InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000转换前使用磺脲类由磺脲类转用诺和龙®后转换前使用双胍类*p=0.0001HbA1c**2468101214HbA1c(%)双胍类+诺和龙®FBGPrePBGPostPBG******2468101214mmol/L50100150200250mg/dl当前第28页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®的疗效与基线的比较InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000–4.5–4.0–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)全部患者未用OHA的患者已开始OHA治疗的患者当前第29页\共有41页\编于星期一\15点低血糖的发生仅发生49人次低血糖事件(<1%的患者)5名患者需要协助0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08%为重度低血糖无任何后遗症害怕发生低血糖的患者数从38%降低至10%InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000当前第30页\共有41页\编于星期一\15点诺和龙®可以提供灵活的生活方式InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,200077.2%的患者认为使用诺和龙®后，不用再担心进餐时间延误。40.2%的患者认为使用诺和龙®后，他们可以有机会改变饮食习惯。4035302520151050%*OHA联合治疗组未接受过治疗组OHA转换组磺脲类转换组总体试验前试验后*感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的%当前第31页\共有41页\编于星期一\15点结论InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000诺和龙®能明显改善血糖调控诺和龙®减少低血糖的发生率诺和龙®提供灵活的生活方式，绝大部分患者在研究结束之后愿意继续使用诺和龙®诺和龙®进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，并且患者对之有较好的耐受性当前第32页\共有41页\编于星期一\15点DiabetesCare,Volume21,Number11,November1998诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌

—有效降糖诺和龙®–降低餐后血糖5.7mmol/L诺和龙®–降低空腹血糖4.1mmol/L诺和龙®–降低HbA1c1.8%当前第33页\共有41页\编于星期一\15点Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies*诺和龙®比磺脲类:p<0.0300.511.522.533.54诺和龙®格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*低血糖发生率%诺和龙®与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较当前第34页\共有41页\编于星期一\15点EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®安全性－肾功能不全时可安全使用92%

经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙®“肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙®成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药当前第35页\共有41页\编