糖尿病与病毒

糖尿病与病毒第一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三遗传易感性为糖尿病发病的内因基础已较为明确多数学者认为某些病毒的感染是I型糖尿病的重要环境因素之一具有遗传易感性者感染某些病毒后引起自身的免疫反应-促发糖尿病65％的初患糖尿病患者血清内的柯萨奇中和抗体滴定效价较高提示患糖尿病前曾有过病毒的感染流行病学糖尿病发病率夏末-秋初-冬季最高与柯萨奇B4病毒流行季节明显相符合第二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Stang（100年前）报告-腮腺炎病毒可引起糖尿病Kibrick及Benirochke报告柯萨奇B4病毒致糖尿病middlekamp从胰腺中分离出此病毒美国人Yoon（1979）报告柯萨奇B4病毒引起糖尿病最明显的病例Burck等在病理方面作了大量工作用柯萨奇B4病毒-脑炎心肌病毒分别感染小鼠胰腺发现胰岛组织炎性细胞浸润-细胞变性及坏死其改变酷似I型糖尿病胰岛的病理改变从病理上证实了病毒感染可引起糖尿病事实说明某些病毒感染与糖尿病有一定的关系病毒感染是否是糖尿病发病的病因之一目前尚未完全确定第三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三感冒病毒也会引发糖尿病第四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三冬季是感冒的高发期感冒病毒感染的糖尿病新病号在增加Ⅰ型糖尿病病人中约有5%－10％可能由病毒感染引起其中就包括感冒病毒

第五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三病例男性-28岁几天前突然咳嗽-发烧自行服用感冒药未见有好转-出现了恶心呕吐症状前去医院消化科医生为其诊断时-突然昏迷查血糖竟然超过60mmol/L（正常人的8倍）同时肾功能衰竭-心脏衰竭……医生判断可能是病毒侵入到了胰岛使胰岛素分泌降低造成了急性酸中毒-引发暴发性糖尿病年内该医院发现三个年轻人可能因病毒而致暴发性糖尿病尽管病毒可能引起糖尿病的几率较小感冒初期务必进行血糖检查-及时发现糖尿病

第六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Ⅰ型糖尿病中有一种叫免疫参与的糖尿病可能是由病毒引起的在冬天病毒性感冒高发以后这种疾病也随之高发病毒可能引起免疫反应直接破坏胰岛β细胞-降低胰岛素的分泌使糖的利用和转化出现障碍-导致血糖升高引起糖尿病这种糖尿病往往会在感冒或是拉肚子后的四周内悄悄侵袭

第七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三儿童糖尿病和病毒感染有关

第八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三儿童糖尿病15岁或20岁以前发生病因不一临床和治疗-预后不同儿童糖尿病一词概念不清楚已弃不用糖尿病是由遗传因素-免疫功能紊乱-微生物感染及精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退而引发糖-蛋白质-脂肪-水和电解质等代谢紊乱是综合征以高血糖为主要特点典型病例可出现多尿-多饮-多食-消瘦“三多一少”第九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三儿童糖尿病因地区和民族等因素有很大差别患病率：欧-美国家100～200/10万人口中国5/10万（1980）IDDM发生于30岁以前的任何年龄确诊病例中年龄最小的为10月婴儿男女性别无差异近年偶见确诊为糖尿病的儿童病例中国肥胖儿童增多对葡萄糖耐量损伤者应追踪观察以使早期诊断儿童糖尿病第十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三儿童糖尿病与肠道病毒感染有关格拉斯哥发现婴儿感染普通病毒后可能增加其罹患1型糖尿病的危险性芬兰专门研究婴儿病毒感染与糖尿病的小组发现：婴儿时期感染肠道病毒的个体发生糖尿病的比例显著高于非感染健康对照组该结果证实了以前他们提出的婴儿病毒感染与糖尿病发生有关的推测

第十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三研究人员对肠道病毒感染的患儿进行监测结果发现248例中24%发生糖尿病而健康组仅16%发生糖尿病糖尿病患儿针对病毒的抗体水平也明显增加h.hyoty博士指出反复的肠道病毒感染可能是糖尿病的促发因素他认为病毒感染与糖尿病之间可能存在因果关系不过临床上可通过研制疫苗来预防第十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三糖尿病的两种病理改变

第十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三糖尿病的发病率近年来逐渐呈上升趋势糖尿病患者最迫切想知道的可能就是为什么会得糖尿病?这就是糖尿病的病理了糖尿病的病理主要有下面的两个方面胰岛改变基膜增厚第十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三胰岛病理Ⅰ型与Ⅱ型中病理变化不同Ⅰ型中大多呈胰岛炎胰岛数量和β细胞数大减提示绝对性胰岛素缺乏Ⅱ型中早期胰小岛大于正常-β细胞多于正常示β细胞颗粒减少（特染）糖尿病发生5年后-胰小岛数-大小-β细胞数均减少Warren等分析811例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下：正常33%透明变性41%纤维化23%水肿变性4%淋巴细胞浸润1%

第十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三透明变：胰小岛伊红染色呈透明状分布于β细胞内-糖蛋白凝固电镜：超微结构性质与淀粉样沉淀物相符称胰岛淀粉样变-可能为胰淀素多见于＞40岁的Ⅱ型病者-患病＞10年纤维化：Ⅰ型-Ⅱ型糖尿病均可呈现以老年人为多见幼年型患病者-提示系胰小岛炎后果终于胰岛完全纤维化β细胞常<10%在Ⅱ型病例中胰岛纤维化常伴胰腺泡纤维化与胰内血管硬化第十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三基膜增厚的发病机理学说代谢紊乱学说：已知基膜增厚系糖蛋白沉积所致最明确者为肾小球基膜也可见于肾小球系膜基膜物质：由肾小球内皮细胞上皮细胞系膜细胞合成第十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中肾小球系膜细胞动脉肌中层(myomedial)细胞增殖均可合成胶原蛋白Ⅳ

连接蛋白硫酸类肝素蛋白多醣(HS-PG)

等细胞外基质(ECM)较无微量白蛋白患者其量异常增多其质量也有改变肾小球硬化症中肾小球基膜(GBM)内带负电荷的HS-PG含量明显降低冠状动脉中也有类似改变第十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三ECM或GBM中HS-PG的降低导致GBM的负电荷降低白蛋白易于自GBM漏出动脉也易于发生硬化微量白蛋白尿不仅是糖尿病肾病也是心血管病的危险因素毛细血管基底膜增厚与高血糖症和生长素旺盛促使糖化蛋白合成增强分解减慢有密切关系第十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三遗传学说：毛细血管基膜增厚可见于糖尿病前期但此时代谢紊乱尚不明显故认为由于遗传因素所致基膜或ECM主要功能为：保持结构完整和抗增殖作用基膜增厚时-交链度发生改变加以负电荷降低-通透性增高小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿以致蛋白尿和晚期肾脏病变并可发生眼底视网膜病变和动脉硬化症第二十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三警惕1型糖尿病容易感染肠道病毒第二十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三近期-小孩手足口病发病增加部分手足口病由肠道病毒所致1型糖尿病患者往往更容易感染肠道病毒目前还不清楚其因果关系对1型糖尿病和肠道病毒感染之间的联系曾有一些猜测为确认两者的关系回顾调查4000多人的健康资料结果显示：1型糖尿病患者感染肠道病毒的风险约为其他人的10倍第二十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三肠道病毒是一类病毒的总称包括柯萨奇病毒脊髓灰质炎病毒等肠道病毒可引起发热-咳嗽等感冒症状有的还会引发手足口病脑膜炎脊髓灰质炎第二十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病多发于儿童以及青少年1型糖尿病患儿需要注意预防肠道病毒感染专家指出：目前只是发现了一种相关性还不能确定1型糖尿病和肠道病毒感染的因果关系或是有第三种因素例如可能有某种基因缺陷使人既易患1型糖尿病又易被肠道病毒感染第二十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三这种相关性为研究1型糖尿病的病因提供了一个突破口目前人们知道基因对1型糖尿病发病起着重要作用还不能完全解释这种疾病无论肠道病毒是否致1型糖尿病预防才是最关键的只要糖尿病人严格控制饮食加强锻炼身体把血糖控制住理想的范围内糖尿病并发症就不再出现定期检查身体是预防并发症的关键步骤第二十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三肝癌三大病因——肝炎病毒、酗酒、糖尿病

第二十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三南加利福尼亚大学的研究者对300名肝癌患者进行的调查中对导致肝癌的病毒性和非病毒性风险因素进行了分析结果与预计的完全相同HBV与HCV是引起肝癌的风险因素而且是相互独立的HCV对肝癌的发生作用更大适度的饮酒能够降低患肝癌的风险达40%之多恰恰相反-酗酒则会在很大程度上增加其患病几率有糖尿病史的人患肝癌的几率是正常人的2.7倍

第二十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三调查人员发现这三种发病因素一旦出现某些搭配其结果更加令人担忧酗酒遇有糖尿病史同时出现会增加患肝癌的风险机率达17倍之多肝炎病毒与糖尿病-或者酗酒的结合使肝癌的发病几率显著增大每种结合都会使肝癌的发病率比正常人高48倍这次试验得到的结果对于今后对肝癌的早期普查非常有帮助

第二十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三美发现可治疗糖尿病病毒

第二十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三加利福尼亚州研究人员发现可利用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒对I型糖尿病进行接种预防加州的研究人员发现当处于糖尿病发展前期的老鼠暴露在含有淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的环境中时这种病毒完全阻断了糖尿病的进一步发展淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的感染明显刺激了鼠的免疫系统免疫功能被激发到足以抵制糖尿病的程度该病毒将可能用于糖尿病的免疫接种第三十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三I型糖尿病属胰岛素依赖型糖尿病患者胰腺不能分泌身体所需的足够胰岛素加拿大科学家班廷曾于1921年第一个把胰岛素用于糖尿病人挽救了I型糖尿病病人的生命并因此获得了诺贝尔医学奖第三十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三丙肝病毒与糖尿病：病毒直接引起胰岛素抵抗

第三十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三流行病学研究提示2型糖尿病与HCV感染之间具有相关性但是肥胖-高龄-肝硬化等其它因素使得人们无法建立这两种疾病之间的确切关系东京大学医学研究院的KazuhikoKoike博士及其同事应用HCV核心基因转基因小鼠模型对此进行了深入的研究第三十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三葡萄糖耐量实验显示（无统计学意义）核心基因转基因小鼠包括空腹状态在内的全部时间点的血浆葡萄糖水平均高于对照小鼠与此相反胰岛素耐量实验发现转基因小鼠出现明显的胰岛素抵抗基础血清胰岛素水平显著升高第三十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三采用高脂食物喂养时转基因小鼠发生显性糖尿病对照小鼠未发生显性糖尿病与人类慢性丙肝患者一样转基因小鼠的肿瘤坏死因子-α水平升高可能通过阻碍胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化为转基因小鼠发生胰岛素抵抗的原因之一给予抗肿瘤坏死因子α抗体能够恢复胰岛素敏感性第三十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Koike博士等认为与慢性丙肝患者相同HCV转基因小鼠体内胰岛素降低血浆葡萄糖水平的能力受损其结果为HCV引起HCV感染患者的胰岛素抵抗为最终导致2型糖尿病的理论提供了直接的实验依据第三十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三干细胞治疗摆脱了糖尿病病毒

第三十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三糖尿病伴随着人类生活水平的大幅度提高发病率约来越高糖尿病不可怕可怕的是自动选择放弃对病情的忽视在治疗过程中没有很好的控制合理的饮食和设立良好的治疗方法就会导致病情的恶化严重的出现并发症危及到生命第三十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三传统上治疗糖尿病依靠口服药-注射胰岛素药物可以在一定的程度上控制糖尿病不能控制病情的发展其危害还是显而易见的长期用药且剂量越来越大疗效导致递减的趋势远期的会对肾脏-视网膜的损伤等糖尿病患者终身处于高消费-低质量-短寿命的生活状态第三十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三干细胞移植治疗直到干细胞技术应用于人体糖尿病的细胞治疗才进入了快速通道干细胞具有多向分化潜能的细胞适当的环境下可以向各种细胞分化-它就像“种子”一样在各种组织器官中“细胞种子”就会在胰腺组织微环境的诱导下分化增值为胰岛样细胞替代损伤的胰岛β细胞分泌胰岛素起到治疗糖尿病的作用第四十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三干细胞治疗糖尿病是治疗人类疾病的第一个病种能逐步使人摆脱胰岛素注射备受患者的青睐因是静脉输注干细胞如何保障大多数干细胞在胰腺尾部“归巢”令科学家颇费脑筋归巢率低意味着病人需要输注更多的细胞-支付更多的费用这实在是一个难以回避的现实问题第四十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三治疗糖尿病的方法包括补充外源胰岛素-减少葡萄糖的生成刺激人体自身产生更多的胰岛素提高人体对于胰岛素的敏感程度实际治疗效果并不十分令人乐观目前在糖尿病治疗领域存在着很大问题，就是患者的血糖没有控制达标绝大多数患者的血糖控制得并不好第四十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三干细胞治疗摆脱了糖尿病病魔干细胞是人体各种组织细胞的初始来源属生物治疗方法具有自我更新和不断创新的能力不管是脐带干细胞移植还是骨髓干细胞移植基础上该方法对彻底治疗糖尿病具有很大希望的特别是异体干细胞移植治疗糖尿病已经成为国内外糖尿病专家和学者研究的新宠临床应用前景十分广阔第四十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Molecularidentificationofdiabetogenicviralgene.

YSBae,HMEunandJWYoon

+AuthorAffiliationsDepartmentofMicrobiologyandInfectiousDiseases,JuliaMcFarlaneDiabetesResearchCentre,UniversityofCalgary,Alberta,Canada.

第四十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Abstract

Thebestevidencethatviruseshaveacausativeroleinthepathogenesisofinsulin-dependentdiabetesmellituscomesfromexperimentsinmiceinfectedwithencephalomyocarditis(EMC)virus.WhenSJL/JmalemicewereinoculatedwithahighlydiabetogenicEMC-Dvirusdiabetesdevelopedin95%oftheanimals.IncontrastnoneofthemiceinoculatedwithanondiabetogenicEMC-Bvirusbecamediabetic.TissuecultureexperimentsshowedthatEMC-BinducesconsiderableamountsofinterferonwhereasEMC-Ddoesnot.第四十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三DespitethesedifferencesEMC-DandEMC-Bcouldnotbedistinguishedantigenicallybyasensitiveplaque-neutralizationassay.FurthermorethebuoyantdensityinCsCldensitygradientsandthecapsidproteinsofthesetwovariantsonpolyacrylamidegelscouldnotbedistinguished.第四十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Molecular-hybridizationstudieswithradiolabeledDNAcomplementarytoEMC-DandEMC-BRNAsfailedtodistinguishthem.DeterminationofcompletenucleotidesequencesofEMC-DandEMC-BrevealedthatEMC-D(7829bases)differsfromEMC-B(7825bases)byonly14nucleotides.Thedifferencesconsistoftwodeletionsoffivenucleotidesonebaseinsertionandeightpointmutations.第四十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Thefirstdeletionofthreenucleotidesandtheseconddeletionoftwonucleotidesarelocatedinthe5'-poly(C)tractandthe3'-endpolyadenylationsite,respectively.OnebaseinsertioninEMC-Boccursinthe5'-noncodingregion.Theeightpointmutationsarelocatedinthepolyprotein-codingregion.TwoofthemaresilentwhereastheothersixmutationsonelocatedontheLgeneandfiveontheVP1geneintroduceaminoacidchanges.第四十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三脳心筋炎（EMC）ウイルスに感染しているマウスの実験から、ウイルスにはインシュリン依存性真性糖尿病の病因での原因となる役割があるという最高の証拠は、生まれます。SJL/J男性マウスが非常にdiabetogenicなEMC-Dウイルスを接種されたとき、糖尿病は動物の95%で生じました。対照的に、nondiabetogenicなEMC-Bウイルスを接種されるマウスのどれも、糖尿病患者になりませんでした。

第四十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三組織培養実験はEMC-Bがかなりの量のインターフェロンを誘導することを示しました、ところが、EMC-Dはそうしません。これらの違いにもかかわらず、EMC-DとEMC-Bは、抗原的に機密プラーク無効化分析法によって特徴づけられることができませんでした。さらにまた、塩化セシウム密度勾配の上がりぎみの密度とポリアクリルアミドゲルのこれらの2つの変形のキップシッド・タンパク質は、識別されることができませんでした。

第五十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三EMC-DとEMC-BRNAと相補的な放射性同位元素で識別されたDNAによる分子交雑研究は、彼らを識別することができませんでした。EMC-D（7829のベース）が14のヌクレオチドだけによってEMC-B（7825のベース）と異なることが、EMC-DとEMC-Bの完全なヌクレオチド配列の決定で、分かりました。第五十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三違いは、5つのヌクレオチド、1つのベース挿入と8つの点変異の2つの削除から成ります。それぞれ、3つのヌクレオチドの最初の削除と2つのヌクレオチドの2回目の削除は5'-工芸学校(C)地域と3'-端部ポリアデニル化サイトにあります。第五十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三EMC-Bへの1つのベース挿入は、5‘-非コーディング領域に起こります。8つの点変異は、ポリタンパク質-コード領域にあります。彼ら二人は黙っています、ところが、その他の6つの突然変異（VP1遺伝子の上にL遺伝子と5に置かれる1つ）はアミノ酸changes.第五十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三DiabetogenicPotentialofHumanPathogensUncoveredinExperimentallyPermissiveβ-Cells

第五十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三AbstractPancreaticβ-cellantiviraldefenseplaysacriticalroleinprotectionfromcoxsackievirusB4(CVB4)-induceddiabetes.Inthepresentstudywetestedthehypothesisthatinterferon(IFN)-inducedantiviraldefensedeterminesβ-cellsurvivalafterinfectionbythehumanpathogenCVB3cytomegalovirus(CMV)andlymphocyticchoriomeningitisvirus(LCMV).第五十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Wedemonstratedthatmiceharboringβ-cellsthatdonotrespondtoIFNbecauseoftheexpressionofthesuppressorofcytokinesignaling-1(SOCS-1)succumbtoanacuteformoftype1diabetesafterinfectionwithCVB3.InterestinglythetropismoftheviruswasalteredinSOCS-1transgenic(Tg)miceandCVB3wasdetectedinisletcellsofSOCS-1–Tgmicebeforeβ-celllossandtheonsetofdiabetes.第五十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三FurthermoreinsulitiswasincreasedinSOCS-1–TgmiceafterinfectionwithmurineCMVandaminorityofthemicedevelopedovertdiabetes.HoweverinfectionwithLCMVfailedtocauseβ-celldestructioninSOCS-1Tgmice.ThesefindingssuggestthatCVB3cancausediabetesinahostlackingadequateβ-cellantiviraldefenseandthatincompletetargetcellantiviraldefensemayenhancesusceptibilitytodiabetestriggeredbyCMV.第五十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三Inconclusionsuppressedβ-cellantiviraldefenserevealsthediabetogenicpotentialoftwopathogenspreviouslylinkedtotheonsetoftype1diabetesinhumans.第五十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第五十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第六十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十七页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十八页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第七十九页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十一页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十二页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十三页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十四页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十五页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期三第八十六页，共一百三十三页，编辑于2023年，星期