2-晚期胃癌个体化治疗的探索和思考

主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标晚期胃癌预后差，治疗进展少051015Trastuzumab+XP/FPEOXXPECXECFDCFEOFIFCFFAMTXBSCC+S-112mos199020002010MuradAM,etal.Cancer1993;72(1):37-41.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648-2657.AjaniJA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.MedianOSinPatientsWithAdvancedGastricCancer(Mos)

化疗使用的增加并未带来转移性胃癌患者明显生存获益的改善（4797cases）

BernardsN,etal.AnnOncol2013,24:3056-60胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化MalignantFibrousHistiocytoma扩增

缺失突变140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析胃癌异质性导致传统方法临床研究多遭遇失败EXPAND10

西妥昔单抗REAL39帕尼单抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安维汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他赛4ML17032/REAL2卡培他滨3FLAGSS-15ToGA6曲妥珠单抗止于II期培美曲塞索拉非尼厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.胃癌的潜在驱动基因——？HER2

扩增22%未知35%FGFR2

扩增6%MET

扩增6%EGFR扩增2%KRAS

扩增9%HER2

扩增22%PIK3CA

突变10%HER2

突变5%KRAS

突变4%BRAFV600E2%BRAF

重排2%ROS1

重排1%DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标曲妥珠单抗疗效数据更新汇总研究备注N主要研究方案ORR(%)mPFS(月)mOS（月）CGOG1001中国51H+XELOX66.79.2-Ryuetal.II期研究韩国55H+XELOX67.39.821.0HERBIS-1日本56H+S-1+CDDP67.97.816.0JFMC45-1102二线46H+P37.05.1

16.8Schonnemann.I期研究11H+DOC828.713.2Sato.7例转化后手术16H+DCS10014.1中位OS未达到Sym.初步研究75岁以上老年人群13低剂量卡培他滨+H41.67.810.95.SchoennemannKR,etal.2014ASCOGIAbstract108.6.SatoY,etal.2014ASCOGIAbstract124.7.SymSJ,etal.2014ASCOGIAbstract165.H=曲妥珠单抗1.GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.2.RyuMH,etal.2014ASCOGIAbstract83.3.GamohM,etal.2014ASCOGIAbstract98.4.TakahashiT,etal.2014ASCOGIAbstract79问题：HER2阳性率？个体化剂量？多项研究显示胃癌HER2阳性率*在15-20%左右研究名称设计入组人数HER2阳性率ToGA1多中心366516.0%JFMC44-11012多中心前瞻性142715.5%新辅助对HER2影响32中心20119.4%HER-EAGLE法国47中心26720.2%HER-EAGLE中国511中心73412.0%HER2表达差异性6-11118.9%HER2阳性标准*：IHC3+或IHC2+/FISH+1、BangJY,etal.Lancet2010;376:687-6972、NishikawaK,etal;2013ASCOGIAbstract10;3、WatsonS,etal;2013ASCOGIAbstract18.4、MongesG,etal;2013ASCOGIAbstract26.5、HuangD,etal;PLoSOne.2013Nov14;8(11):e80290.doi:10.13716、FisherSB,etal;2013ASCOGIAbstract54对初始内镜活检HER2-的AGC患者

进行重复内镜活检以发现HER2+肿瘤：前瞻性研究目的：评估初始内镜活检HER2结果阴性的无法切除或转移性GC患者进行重复内镜活检的意义确定与挽救性HER2阳性(通过重复活检)相关的可能基线因素评估含曲妥珠单抗一线化疗方案的治疗转归(获得HER2阳性结果前根据活检例数)研究方法历史对照：采用亚洲医学中心2009年4月-2013年3月间接受含曲妥珠单抗一线化疗方案治疗的初始活检HER2阳性的无法切除或转移性GC患者的数据经组织学证实无法手术切除或转移性胃或胃食管交界腺癌初始胃镜活检示原发肿瘤HER2-年龄≥18岁将接受针对无法切除或转移性病变的一线化疗N=183比较初始活检HER2阳性者与重复活检提示挽救性HER2阳性者之间含曲妥珠单抗一线化疗方案的治疗转归KandYK,etal.2014ASCOGIAbstract27.研究结果通过重复内镜活检，初始内镜活检结果阴性的患者中8.7%为HER2阳性结论：通过重复内镜活检，初始内镜活检结果阴性的患者中8.7%为HER2阳性基于对肿瘤内异质性的认识，本研究发现的挽救性HER2阳性及其重要的治疗意义，建议对于初始内镜活检HER2阴性的转移性或无法切除的GC患者进行重复内镜活检以再次检测HER2状态初始活检的HER2IHC评分为作出明智的重复活检决定提供了有用的信息特征OR95%CIP值原发肿瘤部位0.261

浸润性胃癌1

其他3.550.39-32.3Bormann类型0.261

IV1

其他3.550.39-32.3HER2IHC评分0.016

01

1或23.781.29-11.11KandYK,etal.2014ASCOGIAbstract27.0.00.20.40.60.81.00481216202428初始内镜活检HER2+重复内镜活检HER2+LogrankP=0.471时间(月)无疾病进展概率HER2蛋白表达与基因扩增的关系HER22+：约50%为ISH+ISH+：约25%为IHCHER20/1+思考：HER2基因扩增水平是否与曲妥珠单抗疗效相关？HER2基因扩增水平

预测HER2+晚期胃癌曲妥珠单抗疗效90例一线使用曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者纳入分析；HER2/CEP17或HER2基因拷贝数界值分别设为4.7和9.4时可预测曲妥珠单抗敏感治疗人群。JClinOncol.

2013Dec10;31(35):4445-52.曲妥珠单抗临床个体化剂量探索胃癌与乳腺癌患者曲妥珠单抗血药谷浓度比较——

乳腺癌——

胃癌胃癌患者清除率快——血药浓度与疗效的关系？根据曲妥珠单抗cycle1Cmin划分的生存曲线晚期胃癌曲妥珠单抗血药浓度低者疗效差，如何克服？*Cmin（最小浓度）BO27798：探索曲妥珠单抗在PS评分为2的HER2阳性晚期胃癌患者最佳剂量III期试验既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性转移性胃或胃食管结合部癌患者（PS=2）（计划招募n=400）曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至疾病进展＋顺铂/卡培他滨*曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后10mg/kgq3w直至疾病进展＋顺铂/卡培他滨**顺铂：80mg/m2d1q3w×6周期卡培他滨：800mg/m2bidd1-14q3w×6周期R主要终点：OS次要终点：第1周期第21天曲妥珠单抗最小浓度（Cmin）＜12mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠单抗的Cmin，安全性ClinicalT.NCT01450696.曲妥珠单抗在中国无10mg/kg用于胃癌治疗适应症

JGastrointestOncol2013;4(4):E19-E2268岁，男，晚期胃癌HER2：(FISH3.0,IHC2+)FOLFOX化疗联合曲妥珠单抗主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标

抗EGFR通路

——启示与探索EGFR靶向药物III期研究汇总.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6.StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1stline卡培他滨+顺铂±西妥昔单抗87030vs.294.4vs.5.6（p=0.32）9.4vs.10.7(p=0.95)REAL31stlineEOCvs.mEOC+帕尼单抗55346vs.42（p=0.467）6vs.7.4（p=0.068）8.8vs.11.3(p=0.013)RTOG04361stlineEC放疗+紫杉醇+顺铂±西妥昔单抗

344NANA2年OS率44%vs.41.7%(HR0.92P=0.7)思考：均为阴性结果。目标人群未经选择?

EGFR通路、KRAS基因是否是胃癌的驱动基因？胃癌EGFR过表达/扩增与预后胃癌EGFR过表达率：27.4%（IHC2+/3+）；EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌

的独立负性预后因子KimMAet.al,Histopathology

52(6):738-746,2008.—EGFRIHC-(n=368)---EGFRIHC+(n=139)思考：EGFR过表达是否与抗EGFR药物疗效相关？EGFR过表达胃癌二线研究：ENRICH含5-FU/铂类一线进展后的胃癌/胃食管结合部癌伊立替康:150mg/m2,every2wk+Nimotuzumab:400mg,iv,everywkR治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4伊立替康：150mg/m2,iv,every2wkN=400,所有患者EGFRIHC2+/3+随机，开放，日韩，三期对照试验/ct2/show/NCT01813253主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标Met通路与靶向药物

ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.MET过表达与扩增对中国胃癌患者预后的影响方法：采用IHC法对回顾性收集的石蜡包埋手术切除样本进行MET蛋白表达分析采用CONFIRMSP44anti-MET单克隆抗体进行METIHC4种METIHC评分定义为如下：3+：≥50%的肿瘤细胞为强染色2+：≥50%的肿瘤细胞为中至较高强度染色，但<50%强染色1+：≥50%的肿瘤细胞为弱至较高强度染色，但<50%中至较高强度染色0：无染色，或<50%肿瘤细胞任一强度染色采用SISH法分析MET基因扩增，MET/CEP7比≥2.2为扩增，若<1.8则为非扩增；研究结果：共收集442例胃腺癌样本MET表达和扩增METIHCIHC检测MET表达n(%)SISH检测MET扩增SISH阴性，n(%)SISH阳性，n(%)0142(37.7)133(36.7)1(0.3)1141(37.4)140(38.7)0(0.0)273(19.4)71(19.6)0(0.0)321(5.5)10(2.8)7(1.9)LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.研究结果LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.1.000.750.500.250.0001020304050生存函数METIHC=1(n=141)，HR=1.38995CI%0.911-2.118，P=0.128METIHC=2(n=73)，HR=1.93895CI%0.193-3.148，P=0.008METIHC=3(n=21)，HR=2.10395CI%1.038-4.261，P=0.039时间(月)METIHC=0(n=142)1.000.750.500.250.0001020304050OS时间(月)生存函数METIHC=0/1+

(n=283)METIHC=2+/3+

(n=94)HR=1.6595%CI1.13-2.39P=0.0091.000.750.500.250.0001020304050OS时间(月)生存函数MET基因无扩增MET基因扩增HR=2.2495%CI0.90-5.59P=0.008结论：中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关这些结果进一步支持抗MET药物在胃腺癌中的应用正在进行的Met+晚期胃癌III期研究BiomarkerScreenStudynamePhaseTreatmentlineAgentsN1stprimaryendpointMet+MetGastricIII1stlinemFOLFOX6±Onartuzumab800OSRILOMET-1III1stlineECX±

Rilotumumab

450OS问题：如何筛选患者？晚期胃癌Met阳性的标准如何确定？主要内容胃癌的异质性与潜在驱动基因HER2靶点数据更新与探索EGFR靶点治疗试验阴性的启示和思考Met通路治疗的前景VEGF通路成与败抗PARP药物与潜在的疗效预测指标抗VEGF血管靶向药物阿帕替尼抗血管靶向药物治疗StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGAST1stline卡培他滨+顺铂±贝伐单抗77446vs.37.4p=0.0326.7vs.5.3p=0.003712.1vs.10.1p=0.1REGARD2ndlineBSC±ramucirumab33549vs.23(DCR)2.1vs.1.3p<0.00015.2vs.3.8p=0.0473RAINBOW2ndline紫衫醇±

ramucirumab66528vs.16

p=0.00014.4vs.2.86p<0.00019.63vs.7.36p=0.0169NCT01512745

2nd/3ndlineBSC±

阿帕替尼2702.8vs.0p<0.00012.6vs.1.77p<0.00016.5vs.4.67p=0.0156OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.

WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2013CSCO,oralpresentation比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇二线治疗mGC/EGJC的III期研究：RAINBOW筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP(<6vs.6个月)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL药效学和免疫原性、药代动力学048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)有效性参数RAM+PTXPBO+PTXHRP缓解率28%16%P=0.0001mPFS(月)4.402.86HR0.635P<0.0001mOS(月)9.637.36HR0.807P=0.0169WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究——未达到主要终点OS主要研究终点：OS

XP+/-Bevacizumab卡培他滨*/顺铂

(XP)+安慰剂

q3w卡培他滨*/顺铂

(XP)+安维汀

q3w局部进展或转移的胃癌患者N＝774R主要终点：OS次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解持续,安全性,QoL,生物标志AVAGAST与RAINBOW对比AVAGASTRAINBOW试验设计一线二线化疗对照顺铂+卡培他滨紫杉醇地区分布亚洲376（