第32章合成抗菌药

抗生素和合成抗菌药抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用。合成抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。当前第1页\共有57页\编于星期六\13点合成抗菌药

喹诺酮类

磺胺类与甲氧苄啶类

硝基呋喃类

硝基咪唑类

当前第2页\共有57页\编于星期六\13点第1节喹诺酮类当前第3页\共有57页\编于星期六\13点喹诺酮类(Quinolones)第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）

注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类当前第4页\共有57页\编于星期六\13点氟喹诺酮类药物的品种

G-菌为主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厌氧菌

12种

4种

名称英文名抗菌谱上市上市国家时间注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“－oxacin”定名，我国音译为“沙星”。当前第5页\共有57页\编于星期六\13点【抗菌作用】抗菌谱：广谱、杀菌剂对需氧及厌氧菌均有杀菌作用G-菌，包括铜绿假单胞菌G+菌，包括耐药金葡菌结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌弯曲菌当前第6页\共有57页\编于星期六\13点需氧菌厌氧菌

G+球G+杆G-球G-杆葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌[丹毒、猩红热…]1白喉杆菌；2炭疽杆菌奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆,如伤寒、鼠疫、痢疾、流感、绿脓、大肠杆菌等1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌①②③④⑤当前第7页\共有57页\编于星期六\13点【抗菌机制】抑制细菌DNA螺旋酶II和IV抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能

DNA超螺旋结构不能封口细菌DNA单链断裂细菌死亡

意义：

选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小当前第8页\共有57页\编于星期六\13点喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的DNA松散的DNA染色体实际长度负超螺旋下的长度DNA螺旋酶喹诺酮类当前第9页\共有57页\编于星期六\13点当前第10页\共有57页\编于星期六\13点当前第11页\共有57页\编于星期六\13点【抗菌机制】改变细胞壁糖肽的构成糖肽降解菌体裂解诱导DNA的SOS修复DNA错误复制基因突变当前第12页\共有57页\编于星期六\13点当前第13页\共有57页\编于星期六\13点【耐药机制】细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物——低浓度耐药细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变——高浓度耐药当前第14页\共有57页\编于星期六\13点【临床应用】临床应用广泛呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱泌尿生殖系感染胃肠感染骨、关节、软组织感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染当前第15页\共有57页\编于星期六\13点【不良反应】不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应中枢神经系统反应：头痛、失眠、眩晕等，并可诱发或加重精神疾病及癫痫（多见于大量用药、有中枢神经系统疾病或癫痫病史者、与非甾体抗炎药合用者）环丙沙星>依诺沙星>培氟沙星

机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合

防范：精神病或癫痫病史者禁用，VitB1、B12可部分对抗

当前第16页\共有57页\编于星期六\13点【不良反应】皮肤反应及光敏反应

表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星软骨损害表现：关节痛，关节炎

机制：可损害幼年动物关节软骨

防范：孕妇和14岁以下儿童禁用当前第17页\共有57页\编于星期六\13点吡哌酸（pipemidicacid）第二代喹诺酮类对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多

当前第18页\共有57页\编于星期六\13点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）食物影响其吸收，空腹比饭后服药血药浓度高2-3倍抗菌谱广，作用强。对G-菌（包括铜绿假单孢菌及淋病奈氏菌）和G+菌（包括耐药金葡萄菌）都有较强的杀灭作用主要用于泌尿道、肠道、呼吸道感染及淋病等当前第19页\共有57页\编于星期六\13点氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）第三代喹诺酮类抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高用于下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病当前第20页\共有57页\编于星期六\13点左氧氟沙星（levofloxacin，利氧沙星）

本品是氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，口服生物利用度高，水溶性增强，抗菌活性高（对耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星），可用于各种急慢性感染、难治性感染，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的。当前第21页\共有57页\编于星期六\13点依诺沙星(Enoxacin，氟啶酸）抗菌作用略强于诺氟沙星主要用于治疗淋病及呼吸道、泌尿道感染等当前第22页\共有57页\编于星期六\13点培氟沙星（Pefloxacin，甲氟哌酸）抗菌谱与诺氟沙星相似，但作用较弱适用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、脑膜炎、骨关节炎及泌尿道、呼吸道、消化道感染当前第23页\共有57页\编于星期六\13点第三代喹诺酮类抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）当前第24页\共有57页\编于星期六\13点洛美沙星（Lomefloxacin）口服吸收好，生物利用度约98%，主要原形肾排泄抗菌谱广，对G+菌（包括耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌）的抗菌活性与氧氟沙星相似，对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星相似，对厌氧菌的抗菌活性不如氧氟沙星用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、肠道、骨及皮肤软组织感染不良反应以光敏反应常见当前第25页\共有57页\编于星期六\13点氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）口服吸收好，生物利用度近100%，主要原形肾排泄具有广谱、高效、长效的特点，体内抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，半衰期长用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、外科及艾滋病人的细菌感染不良反应较多见，主要是关节损伤、胃肠道反应和神经系统反应当前第26页\共有57页\编于星期六\13点第三代喹诺酮类对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度高，半衰期长（17.6h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病司帕沙星（sparfloxacin）当前第27页\共有57页\编于星期六\13点曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌，化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高当前第28页\共有57页\编于星期六\13点【药物相互作用】抑制茶碱、咖啡因、多柔比星、呋喃妥因、口服抗凝药肝中代谢，也可增加非甾体抗炎药的中枢毒性反应，避免合用与氨基苷类抗生素合用会加重肾毒性与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻滞药合用，可降低胃液酸度，减少喹诺酮类吸收，应避免同服氯霉素和利福平可使本类药物的作用降低主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量当前第29页\共有57页\编于星期六\13点第二节磺胺类与甲氧苄啶类当前第30页\共有57页\编于星期六\13点临床评价第一个用于人体的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便——二线用药一、磺胺类当前第31页\共有57页\编于星期六\13点分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收根据t1/2长短分为三类：短效类（<10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效类（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑长效类（>24h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）当前第32页\共有57页\编于星期六\13点用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少

柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染早期类风关关节炎肠炎细菌性痢疾当前第33页\共有57页\编于星期六\13点外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等

当前第34页\共有57页\编于星期六\13点【抗菌作用】抗菌谱广，对多数致病菌均有抑制作用对化脓性链球菌、脑膜炎奈氏菌、肺炎链球菌、痢疾志贺菌较敏感对金黄色葡萄球菌、鼠疯耶尔森菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙眼衣原体也有效磺胺甲噁唑对伤寒沙门菌，磺胺嘧啶银对铜绿假单孢菌也有较强抑制作用当前第35页\共有57页\编于星期六\13点抗菌机制

氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似竞争性地与FH2合成酶结合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制细菌生长繁殖当前第36页\共有57页\编于星期六\13点二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸当前第37页\共有57页\编于星期六\13点当前第38页\共有57页\编于星期六\13点二氢蝶啶+P谷氨酸PABA+GPPABA

PABAG二氢叶酸（FH2)FH2PPABAGPSGPPSGGS正常FH2合成FH2合成受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成无合成当前第39页\共有57页\编于星期六\13点耐药机制细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低当前第40页\共有57页\编于星期六\13点临床应用全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染

当前第41页\共有57页\编于星期六\13点不良反应肾脏损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用当前第42页\共有57页\编于星期六\13点不良反应核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高预防：肝功能不全者禁用过敏反应：皮疹，血管神经性水肿当前第43页\共有57页\编于星期六\13点磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）中效磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者奴卡菌感染肾损害较常见用于全身感染的磺胺药当前第44页\共有57页\编于星期六\13点磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）

中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害用于全身感染的磺胺药当前第45页\共有57页\编于星期六\13点磺胺异噁唑（sulfafurazole）短效类磺胺对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎不良反应较多用于全身感染的磺胺药当前第46页\共有57页\编于星期六\13点柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SAPA）口服吸收较少，在肠道分解释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。磺胺吡啶有抗菌作用，而5-氨基水杨酸有抗感染和免疫抑制作用可用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病或肠道手术前预防感染注：克罗恩病又称局限性肠炎、节段性肠炎或肉芽肿肠炎，是一种病因不明的肠道炎症性疾病，在整个胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，常有反复，不易根治

用于肠道感染的磺胺药当前第47页\共有57页\编于星期六\13点磺胺嘧啶银（SulfadiazineSilver，SD-Ag）抗菌谱广，对铜绿假单孢菌抑制作用强大银盐尚有收敛作用，能促进创面的愈合适用于烧伤、烫伤创面感染局部外用的磺胺药当前第48页\共有57页\编于星期六\13点磺胺嘧啶锌（SulfadiazineZine，SD-Zn）抗菌谱同磺胺嘧啶，因含有人体必需的微量元素锌，在促进伤口愈合方面优于磺胺嘧啶银用于烧伤、烫伤感染的局部用药局部外用的磺胺药当前第49页\共有57页\编于星期六\13点磺胺米隆（MafenideSML，甲磺灭隆）对铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌及破伤风芽孢梭菌有效能迅速渗入创面及焦痂中，抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响，并能促进创面上皮组织生长适用于烧伤和大面积创伤后感染局部外用的磺胺药当前第50页\共有57页\编于星期六\13点磺胺醋酰钠（SulfacetamideSodium）局部应用穿透力强，可透入眼部晶状体及眼内组织，几乎