第六章精神疾病治疗药

第一节经典抗精神病药能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体减低DA功能精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关脑内DA作用有四条通路。

其中中脑－边缘通路和中脑－皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效。另两条是黑质－纹状体通路和结节－漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用。

1当前第1页\共有61页\编于星期六\17点作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性属作用强大的多巴胺受体阻滞剂对精神活动有选择性抑制作用在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状2当前第2页\共有61页\编于星期六\17点化学结构分类1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,苯甲酰胺类3当前第3页\共有61页\编于星期六\17点一、吩噻嗪类4当前第4页\共有61页\编于星期六\17点5当前第5页\共有61页\编于星期六\17点盐酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化学名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

盐酸盐6当前第6页\共有61页\编于星期六\17点三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环7当前第7页\共有61页\编于星期六\17点理化性质还原性8当前第8页\共有61页\编于星期六\17点还原性

苯并噻嗪母环，易氧化注射液在日光作用下变红色部分病人用药后发生严重的光化毒反应

9当前第9页\共有61页\编于星期六\17点光化毒反应10当前第10页\共有61页\编于星期六\17点用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等11当前第11页\共有61页\编于星期六\17点鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色12当前第12页\共有61页\编于星期六\17点氯丙嗪体内代谢主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P99）13当前第13页\共有61页\编于星期六\17点代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化14当前第14页\共有61页\编于星期六\17点氯丙嗪用途抗精神病药用于治疗精神分裂症、躁狂症等也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等15当前第15页\共有61页\编于星期六\17点X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象16当前第16页\共有61页\编于星期六\17点2位的氯原子的作用引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用17当前第17页\共有61页\编于星期六\17点构效关系与结构改造①苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用用其他吸电子基取代也有效取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3>C1>COCH3>H见9618当前第18页\共有61页\编于星期六\17点②10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强19当前第19页\共有61页\编于星期六\17点20当前第20页\共有61页\编于星期六\17点③修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。9721当前第21页\共有61页\编于星期六\17点氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周22当前第22页\共有61页\编于星期六\17点④5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效23当前第23页\共有61页\编于星期六\17点Chlorpromazine类的构效关系

24当前第24页\共有61页\编于星期六\17点二、硫杂蒽类（噻吨类）p101将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。25当前第25页\共有61页\编于星期六\17点结构特点有双键存在几何异构体顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍26当前第26页\共有61页\编于星期六\17点解释顺式异构体与多巴胺分子部分重叠27当前第27页\共有61页\编于星期六\17点作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症28当前第28页\共有61页\编于星期六\17点结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨29当前第29页\共有61页\编于星期六\17点三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇haloperidol30当前第30页\共有61页\编于星期六\17点此类中最早应用于临床的抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105氟哌啶醇haloperidol31当前第31页\共有61页\编于星期六\17点氟哌啶醇的合成32当前第32页\共有61页\编于星期六\17点产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物33当前第33页\共有61页\编于星期六\17点SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱3个碳最好六元环碱基活性最好对位应有取代基34当前第34页\共有61页\编于星期六\17点二苯丁基哌啶类在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂作用时间长而广谱如五氟利多（Penfluridol）35当前第35页\共有61页\编于星期六\17点可看成是羰基被还原的产物五氟利多（Penfluridol）36当前第36页\共有61页\编于星期六\17点四、苯甲酰胺类药物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。37当前第37页\共有61页\编于星期六\17点五、二苯并二氮卓类非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。38当前第38页\共有61页\编于星期六\17点代谢哌嗪环上的N氧化脱甲基苯环上的氯取代基羟基化硫醚化硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞39当前第39页\共有61页\编于星期六\17点40当前第40页\共有61页\编于星期六\17点为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小41当前第41页\共有61页\编于星期六\17点第三节抗抑郁药

(antidepressantdrugs)抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围常有强烈的自杀倾向42当前第42页\共有61页\编于星期六\17点抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%～3%。

43当前第43页\共有61页\编于星期六\17点抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

44当前第44页\共有61页\编于星期六\17点抗抑郁药(antidepressantdrugs)多数是：去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）α2肾上腺受体阻滞剂45当前第45页\共有61页\编于星期六\17点一、单胺氧化酶抑制剂P112吗氯贝胺托洛沙酮均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。46当前第46页\共有61页\编于星期六\17点二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。47当前第47页\共有61页\编于星期六\17点氟西汀Fluoxetine百忧解48当前第48页\共有61页\编于星期六\17点结构与化学名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine49当前第49页\共有61页\编于星期六\17点立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢50当前第50页\共有61页\编于星期六\17点作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。与三环类抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性51当前第51页\共有61页\编于星期六\17点同类药物其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram52当前第52页\共有61页\编于星期六\17点同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究53当前第53页\共有61页\编于星期六\17点三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要有：丙米嗪阿米替林多塞平54当前第54页\共有61页\编于星期六\17点盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫55当前第55页\共有61页\编于星期六\17点丙米嗪的降解AN-脱甲基或脱侧链B七环变六元环（氧化）56当前第56页\共有61页\编于星期六\17点57当前第57页\共有61页\编于星期六\17点丙米嗪的代谢58当前第