心率失常进展

心率失常进展第一页，共四十页，编辑于2023年，星期二

心律失常药物治疗至今还是一个难题，使不少内科医生望而生畏；1）难以判断药物治疗效果；2）难以评价远期治疗，得/失之比；3）抗心律失常作用与促心律失常作用并存；4）开发的新药（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要药物治疗。这就需要心内科长期经验的积累，也需要借鉴别人成功和失败的经验。因此，要完整准确地讲清楚这个题目是困难的。下面仅就当前这个方面的一些动态作一介绍。

第二页，共四十页，编辑于2023年，星期二（一）历史与现状

1、心律失常治疗的现状

（1）缓慢性心律失常——人工心脏起搏治疗；

（2）快速性心律失常——射频消融治疗；

（3）致命性VT/Vf——ICD（埋藏式体内除

颤起搏器）

（4）薄弱环节——药物治疗。

第三页，共四十页，编辑于2023年，星期二2、心律失常药物的现状

（1）过去沿用的药物逐步被否定和淘汰

（2）新研制的药物还未得到循证医学的认可

（3）基础电生理的发展为新药的开发奠定了

良好的基础

（4）预计药物治疗会有较快的发展。

第四页，共四十页，编辑于2023年，星期二3、心律失常药物治疗的历史

（1）50年代以前，奎尼丁为抗心律失常的主药；

（2）50——60年代，普鲁卡因酰胺为治疗室性

心律失常的主药；

（3）60年代，利多卡因在CCU中广泛应用，心

得安、异搏定、胺碘酮推向临床，心律失

常的药物治疗进入了一个新的时代；

第五页，共四十页，编辑于2023年，星期二（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I类药物的应

用推至全盛时期；

（5）70——80年代，利多卡因、心律平、胺碘

酮成为抗心律失常的主药；

（6）90年代，CAST等试验对I类药物的作用有

所否定，药物治疗的注意力转向III类药物；

对III类药的优缺点有所评价，尚无定论。

第六页，共四十页，编辑于2023年，星期二（二）、进展

回顾心律失常治疗的历史和现状

（1）心电图解决了心律失常的诊断问题；

（2）临床电生理研究解决了心律失常的发生机

制，并带来了射频消融治疗的结果；

（3）人工心脏起搏，直流电复律和除颤解决了

药物治疗不能解决的问题；

（4）药物治疗是当今心律失常治疗中的薄弱环节；

（5）应用分子生物学的方法研究心律失常，也许

是今后的方向之一，可能为药物治疗带来新

的希望。

第七页，共四十页，编辑于2023年，星期二近年来，心律失常药物治疗方面的进展有以下几个方面：

1、基础心脏电生理的进展。

（1）心肌细胞动作电位的离子流组成已清楚

0相INa

1相ItoIcLca

2相Ica-LIkurIkrIksIkur

3相IkrIks

4相Ik1IkachIkatp

第八页，共四十页，编辑于2023年，星期二（2）不同物种不同组织在通道组成上有区别：①人体心房肌有Ikur，心室肌无Ikur，发展Ikur阻滞剂治疗AF；②豚鼠心肌Ikr、Iks均等；③人体Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滞剂对人体影响大；④兔、猫只有Ikr，Iks缺失；⑤SAV、AVN的INa不发达或缺失，而Ik1也不足；⑥心房肌细胞Ikach，Ikado丰富，受迷走神经影响大；⑦人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。由此可见，要了解药物作用的差别，或探索新的药物必须先搞清基本电生理特征和物种、组织在基本电生理上的差别，才能正确地评价药物。第九页，共四十页，编辑于2023年，星期二（3）药物作用的靶点和效应①钠通道，Ina阻滞，降低自律性，减慢传导；a、开放态，失活态阻滞b、使用依赖阻滞c、病态亲和力增加，IC类应用危险性；d、钠通道阻滞速率，IB、IA、IC。②钙通道,Ica-L,Ica-Ta、平坦期电滚b、电机械偶联c、（SAN）起搏细胞，AVN传导细胞动作电流d、抗心房肌细胞电重构，Ica-T，有效防治AF③钙通道，钾流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。第十页，共四十页，编辑于2023年，星期二a、Ik依动力学、电压依赖药物反应不同，有Ikr，Iks，Ikur之别IkrIks激活电压-50mv-最大半激活电压-20mv+20mv到0mv出现内向整流+-线性电压电流关系-+心率慢+-心率快+++第十一页，共四十页，编辑于2023年，星期二b、不同的Ik障碍挤成不同的疾患Iks缺失LQTs1Ikr缺失LQTs2c、电重构改变钾流AF中降低瞬间外向钾流，但AF的APD缩短是由1Ito下降，保持复极电压增高，激活Ikr；2Ica-L下降，二者使AF的APD缩短。第十二页，共四十页，编辑于2023年，星期二④氯通道，Icla、正常静息态Icl是内向，带进负电荷，实际效果是外向电流，b、动作电位1，2相，Icl是外向，负电荷移出细胞外，实际效果是内向电流，c、Icl被cAMP激活，因此氯流也称Icl、cAMP。⑤靶点特异性a、高度选择性制剂，Ikr阻滞dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib类利多卡因的选择性也很强。b、选择性不太强的制剂：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。第十三页，共四十页，编辑于2023年，星期二⑥电重构对靶点特异性的影响a、电重构后改变心肌组织对通道阻滞剂影响b、AF：Ito，Ica-L使APD缩短，减弱了通道阻滞剂延长APD的作用使III类抗颤药物失效。c、心房扩张，Ito，Ica-L下降d、心衰心肌，Ito下降e、MI边缘心肌：Ina，Ica下降

第十四页，共四十页，编辑于2023年，星期二2、关于抗心律失常药物的分类

至今抗心律失常药物不过二十余种，历来应用Willims分类，把抗心律失常药物分为：

I类：以钠通道阻抗滞为主，通过减慢传导达到抗心律失

常目的；

II类：β受体阻滞剂，通过β受体阻滞到抗心律失常目的；

Ⅲ类：钾通道阻滞剂，通过延长有效不应期达到抗心律失

常目的；

Ⅳ类：钙通道阻滞剂，心肌细胞有的电活性为钙依赖，抑

制钙内流起抗心律失常作用。

第十五页，共四十页，编辑于2023年，星期二

但是，Willims分类具有明显的不足；

（1）任一具体的抗心律失常药物，并不像

Willims分类那么简单，一个药物有时作

用于多种通道，多种受体；

（2）通道阻滞剂起抗心律失常作用，但通道

和受体的激动剂也起抗心律失常作用；

（3）有些新药不能按Willims分类归于任何一

类抗心律失常药；

（4）该分类并不能把常用的一些抗心律失常

药都包括在内。

第十六页，共四十页，编辑于2023年，星期二由此产生了“SicilianGamkit”新的抗心律失常药物分类：

1）Siciliam分类不再把抗心律失常药物分成几

类，它仅列出了药物作用的位点，如胺碘酮

对钠通道、钙通道、钾通道、α受体、β受

体都有阻滞作用，不过以钾通道阻滞最强。

第十七页，共四十页，编辑于2023年，星期二2）另外，还指出了药物与通道不同状态结合的亲和力，通道有静息态、激活态和失活态，如奎尼丁与激活状态的钠通道亲和力最强。

第十八页，共四十页，编辑于2023年，星期二3）分类中也说明了药物通道或受体结合后的解离常数；如从钠通道阻滞到恢复所需的时间常数，分恢复快的钠通道阻滞剂（小于300ms）如莫雷西嗪，恢复慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢复中等的（200——1500ms）如心律平。

第十九页，共四十页，编辑于2023年，星期二4）该分类中也包括了通道的激动剂，α、β、M2、P受体的阻滞剂或激动剂，还包括了对离子泵作用的药物。可见Siciliam分类比Willims分类复杂得多，使初学者不易掌握。

第二十页，共四十页，编辑于2023年，星期二有鉴于此，有些学者建议在Willims分类的基础上进行改良，制定一既实用又容易掌握的抗心律失常药物的分类。

第二十一页，共四十页，编辑于2023年，星期二实用抗心律失常药物的分类

类别 作用通道或受体 复极时间 代表药物

IA Na++通道阻滞++ 延长+ Quinidine.Procainamide.

IB Na++通道阻滞+ 缩短 Lidocaine,Phenytoin,

Mexilatine,Tocainide

IC Na++通道阻滞+++ 不变 Propafenone,Flecainide,

IB/IC Na++通道阻滞+++ 缩短 Moricizine

II β-阻滞 不变

心脏选择性 Atenolol,metaprolol,Esmlol 非心脏选择性 Nadlol,Propraolol,Sotalol

第二十二页，共四十页，编辑于2023年，星期二

III Ikr阻滞 延长+++Dofetilide(III),Sotalol(II/III),

Amiodarone(I/II/III)

Ina（2相)激活延长++ Ibutilide(III)

NE排空+Ikr阻滞延长+++ Bretylium(NE下降/III)

IV Ca++内流阻滞 不变 Verapamil,Diltiazem,Bepridil.

其它 钾通道开放剂 缩短 Adenosine

M2受体阻滞 缩短 Atropine

Na+/K+泵阻滞 缩短 Digoxin

第二十三页，共四十页，编辑于2023年，星期二3、理想的抗心律失常的药物

1）提高致颤阈值，抑制心速诱发。

2）抑制触发因素，如控制室早，减慢窦律。

3）对病态组织敏感性增加，如利多卡因对缺

血心肌。

4）对多种心率都有效。

第二十四页，共四十页，编辑于2023年，星期二5）合适的药物动力学，吸收快，半衰期长。

6）口服和静注同样有效。

7）对心律失常和心律失常标志（QT延长、

QRS宽）同样有效。

8）对心脏副作用小。

9）正性频率依赖作用。

10）心脏选择性离子通道阻滞。

第二十五页，共四十页，编辑于2023年，星期二4、心律失常治疗目标

1）纠治传导异常

2）纠治复极异常

3）阻滞伸展激活通道，该通道在左心衰、血

管心脏重构和心律失常中发挥作用。

第二十六页，共四十页，编辑于2023年，星期二心律失常种类 机制 易损点 代表药物1、不相称窦速 正常自律性增高 降低4相除极β阻滞剂 某些特性VT Na+阻滞剂2、异位房速 异常自律性增高 提高最大舒M2激动剂张期电位（过极化）Na+、Ca++ 降低4相除极 阻滞剂3、加速性室性异常自律性增高降低4相除极Ca++、自主节律 Na+阻滞剂4、尖端扭转性EAD触发活性缩短APDβ激动剂，VT 抑制EAD抗迷走药物，

Ca++阻滞剂； Mg++；β阻滞剂

5、抗心律失常药物选择第二十七页，共四十页，编辑于2023年，星期二5、洋地黄引起DAD触发活性降低Ca++负荷，Ca++阻滞剂；

的心律失常 抑制DADNa+阻滞剂

6、某些自律性DAD触发活性降低Ca++负荷Ca++阻滞剂

介导VT抑制DADNa+阻滞剂

7、I型AFL Na+依赖折返 房的Na+阻滞剂

长应激间隙 抑制传导和（IB类除外）

应激性

8、环行性心速

（WPS） 同上 同上 同上

9、持续单形性Na+依赖折返抑制传导和应激性室的Na+阻滞剂

VT长应激间隙

10、II型AFL Na+依赖折返延长不应期 K+阻滞剂

短应激间隙

第二十八页，共四十页，编辑于2023年，星期二11、房颤 Na+依赖折返延长不应期 K+阻滞剂

短应激间隙

12、环行性心速Na+依赖折返延长不应期 胺碘酮

（WPW）短应激间隙 Sotalol

13、多形性VT，Na+依赖折返 奎尼丁，普酰胺

持续单形性VT短应激间隙 延长不应期双异丙吡胺

14、束支折返 Na+依赖折返延长不应期奎尼丁，普酰胺，

短应激间隙 双异丙吡胺

15、室颤 Na+依赖折返延长不应期溴苄胺

短应激间隙

16、AVN折返Ca++依赖折返抑制传导和Ca++阻滞剂

心速 应激性

17、环形性心速Ca++依赖折返抑制传导和Ca++阻滞剂

（WPW） 应激性

18、异搏定敏感Ca++依赖折返抑制传导和Ca++阻滞剂

VT 应激性

第二十九页，共四十页，编辑于2023年，星期二6、延长复极控制心律失常药物的前途

1）现在常用药物：胺碘酮、Sotalol

2）Sotalol：CAST试验表明它优于I类药物。

ESVEM实验防治VT/VF猝死优于I类药物。

有效地控制心脏术后AF。

控制心律失常复发优于I类药物。

3）胺碘酮：对利多卡因因无效的VT/VF有效；

对EF下降和心功能不全的VT有效、安全、

降低猝死率、优于其它I、III类药物；维

持窦律优于其它抗心律失常药物。

第三十页，共四十页，编辑于2023年，星期二4）静注与口服胺碘酮的区别。口服胺碘酮大于3个月，电复律后SAN可能被抑制但临时静注胺碘酮后电复律、SAN不会受抑制。

静脉口服

延长复极时间（房和室）±++++

减慢传导速度（房和室）++++

减慢窦律++++

延长AVN传导++

延长AVN不应期+++++

延长心房肌不应期±+++

延长心室肌不应期±+++

非竞争性α-，β-阻滞剂+++

第三十一页，共四十页，编辑于2023年，星期二7、纯III类药物应用前景：

1）纯III类药物：指导阻滞延迟整流性钾流的药

物，尤其阻滞IKr为主的药物；

2）纯III类药物的特征：

(1）选择性延长复极时间和不应期；

(2）提高房和室的致颤阈值；

(3）降低室的除颤阈值；

(4）减少VT率，防止VT恶化成VF；

(5）减少电刺激诱发VT/VF的发生率；

(6）对室早有弱的抑制作用；

(7）无或极少有负性肌力作用；

(8）对复极时间表现反转使用依赖；

(9）可诱发Tdp。第三十二页，共四十页，编辑于2023年，星期二可见纯III类药物存在Achille’sheel问题，如何发展这类药物？

3）开发Iks阻滞剂：

(1)胺碘酮非纯III类药物；

(2)Azimilide阻滞Iks也阻滞Ikr；

(3)Iks阻滞的表现：

a.正性频率依赖

b.心速时药效发挥作用大

c.极少产生Tdp,不产生EAD

第三十三页，共四十页，编辑于2023年，星期二8、心律失常治疗，主要有三个问题：

1）早搏治疗，消除或缓解症状：

(1)房性早搏，一般不需治疗，

仅对哪些可能触AF/AFL

或PSVT者需加以控制，常用

小剂量β阻滞剂，强化治疗可

选IA和III类药物，Ic类药物

不主张应用。第三十四页，共四十页，编辑于2023年，星期二

(2）室性早搏，治疗中最混乱的问题，无章可依，现在的原则：

a.无器质性心脏病者，室早不增加危险性，药物治疗的危险/安全比值不支技药物治疗。也有报告，在无