结直肠癌肝转移与介入治疗课件

结直肠癌肝转移与介入治疗结直肠癌的流行现状结直肠癌(全球)男性发病第三位，占所有肿瘤的10.0%女性发病第二位，占所有肿瘤的9.2%55%病例发生在较发达地区澳大利亚/新西兰发病率最高http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx全球发病概况男性女性美国结直肠癌流行情况(SEER数据)转移性结直肠癌占21%，5年生存率仅为13.5%我国结直肠癌流行情况发病率逐年上升，病例数占所有癌种的9.1%粗发病率：23.03/10万（第5位）男25.83/10万（第5位）女20.08/10万（第三位）ChinJCancerRes2015;27(1):2-12我国结直肠癌流行情况死亡率：11.11/10万男：12.51/10万女：9.04/10万ChinJCancerRes2015;27(1):2-12结直肠癌筛查现状筛查工作的意义结直肠癌具有较缓慢的自然病程和较明确的癌前病变，适宜筛查早诊早治筛查能提高早诊率和患者生存率，有效降低发病率，最终使死亡率明显下降筛查方法粪便潜血试验乙状结肠镜纤维结肠镜钡灌肠检查CT结肠成像癌基因检测粪便蛋白组学美国筛查工作3种推荐筛查技术方案以每年粪便潜血检查为基础的方案全结肠镜检方案乙状结肠镜检方案2010年，美国50岁以上结直肠癌筛查目标人群，其中有60%的人群至少参加过1次筛查，其结直肠癌发病率和死亡率从上世纪80年代中期开始明显下降经计算，如果筛查率进一步上升至70%，结直肠癌死亡率有望在2020年下降50%(较1975年)我国筛查工作上世纪70年代末就开始，80年代末，浙江嘉善地区开展人群筛查试验，使筛查区结肠癌和直肠癌死亡率较对照区下降7.7%和31.7%2007年初，我国制定了《大肠癌早诊早治项目技术方案》，逐步推广应用2012年天津上海开展了直肠癌筛查项目，覆盖700万人群2013年上海开展了直肠癌筛查项目，覆盖400万人群中美对比美国家庭医生负责（50-79居民）通过邮寄筛查建议信/宣传册及粪隐血试验卡片等方式提高筛查率中国自然人群筛查：由国家相关部门或组织开展全人群筛查伺机筛查：医院门诊或社区医疗及体检机构进行个体筛查（比较常见）中国结直肠癌筛查存在问题筛查宣传和普及程度不足缺少有效地筛查监控系统居民结直肠癌防范意识淡薄，依从性差结直肠癌肝转移分期与治疗结直肠癌肝转移是结直肠癌血行转移最主要靶器官自然病程中，约50%最终发生肝转移其中，60%以上死于肝转移约有25%确诊时伴有肝转移（同时性）15%~25%在根治术后出现肝转移（异时性）我国数据大连中心医院结直肠癌肝转移比例占14.8%；男女比1.19：1广西地区：结直肠癌肝转移率老年组≥60岁：11.58%(148/1278)；男女比1.97:1中年组35~60岁：12.56%(164/1306)；男女比1.34:1青年组≤35岁：15.04%(34/226)；男女比1.54:1993例大肠癌临床流行病学分析.金玉书，2013广西地区1278例老年人结直肠癌临床流行病学分析.甘嘉亮，2013病理类型影响转移特征粘液腺癌和印戒细胞癌较腺癌更易发生转移，多发生腹膜转移，且易表现为多发腺癌多发生肝脏转移结肠较直肠更易发生肝转移直肠癌更易发生肺转移和骨转移肺转移患者更易合并骨转移和脑转移AnnalsofOncology25:651–657,2014Oncotarget.

2015Nov17;6(36):38658-66同时性or异时性肝转移传统概念同时性：确诊时同时发现或在根治性切除术后6个月内发生肝转移异时性：结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移新概念同时性：明确诊断的同时发现或在之前发现异时性：诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短结直肠癌分期M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移尽管新版TNM分期将IV期进一步细化IV期仍是一个预后差异很大的群体转移部位是否淋巴结转移转移灶数量（寡转移）尽管新版TNM分期将IV期进一步细化（IVaIVb）IV期仍是一个预后差异很大的群体转移部位是否淋巴结转移转移灶数量（寡转移）Dukes分期仅把转移性结直肠癌分为D期转移性结直肠癌分期系统探讨可切除性的判断是新分期方法的核心旧标准：重点关注“能切出来的东西”（whatcomesout）新标准：关注“留在体内的东西”（whatstaysin），核心：残留的器官功能（如肝、肺）能否满足机体需要和体内是否仍有癌残留（是否R0切除）结直肠癌肝转移分期探讨2003年，法国指南mCRC肝转移进行亚组分析Ⅰ类可切除（容易切除，八段分区法中肿瘤累及的肝段≤4，下腔静脉未受累，至少一支肝静脉未受累，对侧肝的门静脉血管蒂未受累），可由大多数的肝胆外科医生切除Ⅱ类可切除（潜在可切除，累及5～6个肝段，和/或对侧肝的主要血管受累），应由较大规模医疗中心里具有丰富肝切除经验的肝脏外科医生来进行切除2006年，欧洲结直肠癌转移瘤治疗协作组(ECMTG)根据转移瘤范围(仅有肝/肝外)和是否可切除分为Ⅳ期和Ⅴ期(肝外)2007年ECMTG又发布共识，将M1细分为a、b、c三个亚组结直肠癌肝转移分期探讨2006年，法国Adam和英国Poston等首先根据是否可切除分为4R和4U，然后又根据肝/肝外分为a、b、c三个亚组2008年，POSTON等提出网格分期系统(Gridstagingsystem)M分期细分为M1~M4肝转移分为a、b、c三个亚组根据疾病所落在的网格位置来决定期别，并给出相应的治疗推荐治疗外科治疗：手术内科治疗：化疗介入治疗其他治疗手术肝转移灶可切除直接手术切除新辅助化疗+手术切除肝转移灶初始不可切除接受转化性治疗Folfox/FolfiriFolfox/Folfiri联合靶向三药方案（Folfoxiri）Folfoxiri联合靶向治疗手术手术切除肝转移灶是治愈的最佳选择同时性肝转移的手术治疗原发灶和肝转移灶一期同步切除原发灶和肝转移灶二期分阶段切除异时性肝转移的手术治疗既往原发灶根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且切除量低于70%（无肝硬化）；具备两项影像学检查证据

外科手术适应症与禁忌原发灶能够或已经根治性切除根据解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可R0切除，需保留足够肝功能（肝脏残留容积≥30%-50%）患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变适应症原发灶不能取得根治性切除出现不能切除的肝外转移预计术后残存肝容积不够患者全身状况不能耐受手术禁忌症手术在经过选择的结直肠癌肝转移手术切除肝转移灶后，5年DFS约20%最近一项meta分析：肝转移灶切除术后5年生存率为38%孤立肝转移灶切除术后5年生存率可达71%化疗在围手术期对可切除的肝转移灶行辅助化疗可以使患者DFS及PFS获益，但尚没有文献报道OS获益新辅助化疗优与劣优点缩小肿瘤，杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存检测药物敏感性，指导术后化疗方案的选择利用新辅助化疗的时间，观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术缺点可能化疗期间疾病进展，错过手术“窗口期”化疗导致肝脏损伤影像学检查消失的转移灶仍需切除，但术者无法精确定位化疗对于可切除的肝/肺转移灶的新辅助化疗方案老版NCCN指南推荐“化疗+靶向治疗”2017版NCCN指南删除靶向药物化疗转移灶切除术后辅助化疗未进行术前化疗或辅助化疗的患者推荐时间6个月，已完成术前化疗的患者术后辅助化疗时间可适当缩短术前化疗或分子靶向药物治疗有效的方案，术后如无禁忌应作为首选辅助治疗方案同时考虑联合肝动脉灌注化疗介入治疗肝动脉灌注化疗（HAI）肝动脉化疗栓塞（TACE）载药微球消融治疗：射频、微波、冷冻2015年抗癌协会调查：66家骨干单位，63家从事肝转移瘤介入治疗，肝转移瘤TACE治疗病例11451例介入治疗肝动脉灌注化疗（HAI）：2B类证据介入治疗-HAI随机对照研究：肝转移灶切除术后辅助HAI治疗优于全身静脉化疗，DFS可达到2年多项临床试验研究表明，与系统化疗相比HAI能明显延长DFS，但未见明显生存获益部分研究显示，HAI可实现肿瘤降期，从而实现不可切除肝转移灶的降期切除介入治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）2017版NCCN指南并未明确说明几类证据国内2016版结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南：2b类证据，B级推荐介入治疗-TACE文献报道，载药微球（DEB）负载伊立替康可以使OS获益多项临床试验研究表明DEBIRI与化疗或靶向药物治疗联合要优于单纯化疗或靶向药物治疗钇-90放射性微球在化疗失败后可尝试使用介入治疗消融治疗射频消融微波消融冷冻消融

介入治疗射频消融（RFA）使用方便，安全性好。越来越多证据支持RFA在肝切除术后复发的肝内小转移灶中的应用，国内指南建议RFA消融肝转移灶直径<3cm，且一次消融最多5枚。介入治疗-RFA多数关于RFA与手术切除肝或肺转移灶的回顾性研究结果显示，RFA治疗的5年OS要低于手术治疗最近一项RCT研究结果显示，RFA+系统治疗较单纯系统治疗相比可以提高PFS，但OS没有差异介入治疗—微波消融不受组织干燥碳化的限制，在技术上较射频消融有优势与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以有效地提高生存率结直肠癌寡转移寡转移1995年由Hellman提出，是指肿瘤局限生长到全身转移之间存在的一些中间状态，寡转移具有器官特异性，但仍不具备全身转移的能力，处于肿瘤转移的较早阶段，转移的数目与部位是有限的。针对这些寡转移病灶可通过局部治疗达到疾病控制目的寡转移状态可能与肿瘤类型、“种子细胞”播散能力、阶段和转移靶器官的限制能力相关目前暂无统一定义，目前认为寡转移灶是一种中间状态，这种状态下积极有效的局部治疗可以达到疾病控制的目的转移性结直肠癌寡转移2016欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性结直肠癌患者管理共识指南：定义寡转移性疾病（OMD）为转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态，描述结直肠癌肝/肺转移转移性结直肠癌（mCRC）寡转移主要有三种类型：与原发灶同时存在的同时性寡转移原发灶得到控制后出现的异时性寡转移全身系统治疗后诱导形成的诱导后寡转移寡转移可能机制尚不完全清楚，可能与微小RNA（microRNA）的阻断有关两种假说：原发性肿瘤内部命运决定：认为寡转移和多发性转移可能是不同的转移表型，这两种转移表型由不同的肿瘤克隆种群决定，它们的转移潜能不同；强调局部治疗意义更大，追求治愈寡转移到多转移的进展：认为寡转移是疾病的一种中间状态，从寡转移到多发转移是一个连续的过程，在这个过程中基因变化起着重要的调控作用，强调全身治疗，追求总生存获益