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中国古代退热良方铸成当今抗疟神药采访周义清教授世卫组织/CuiWeiyuan周义清教授周义清教授生于1929年，父母务农为生。他于16岁参加八路军，在抗日战争和解放战争期间，在部队担任卫生员、护士班班长、医助和主任医生。1960年，他从上海第二军医大学毕业，成为中国军事医学科学院微生物流行病研究所的科研人员。今年4月，周义清教授及其团队因首创青蒿素类复方药——复方蒿甲醚（“Coartem”）而荣获2009年度欧洲发明人奖（非欧洲国家类）。在崔维媛女士的专访中，他叙述了取得这一成就的前后经过。问：疟疾曾在中国人中流行过吗？答：疟疾曾在中国肆虐了3000多年。古书描述了此病的具体症状。例如，早在公元前270年，《内经》就详述了疟疾症状。1949年中华人民共和国成立时，疟疾在中国三分之二的县域流行，但自上个世纪80年代以来，已不再是重大公共卫生问题。问：您首次与疟疾打交道的经历如何？答：在1949年渡江战役中，我第一次得了疟疾，反复发作，吃了不少苦头。我终身难忘当时的疼痛。那时没有任何特效药。我先注射了砒霜，后来服用了阿的平（奎那克林）。服药后，我全身蜡黄。尽管有严重副作用，我还是痊愈了。而一些女同志在治疗后，因药物中毒而得了精神病。问：这一亲身经历是否激励了您从事抗疟药物研究？答：当军医时，让我最难受的是，伤员央求我救他们，但我有时却无能为力。我只上了四年小学，我发誓要刻苦上进。1960年，我从医学院毕业后分配到军事医学科学院从事研究工作，先被派到苏联进修。患疟疾的亲身经历让我体会到疟疾的严重危害性。不过，我是在越战期间才正式参与研究项目的。我1964年从苏联回国时，战争已经爆发了。我受命实地考察越南的热带病。中国当时支持北越，向其提供了医疗援助。接到命令后，我和同志们分别沿着北部湾行进，穿过丛林中胡志明小道。胡志明小道是北越的主要供应线，受到美军狂轰滥炸。我们一路上冒着炮火穿梭前进。在那里，我发现疟疾到处肆虐，战斗力减半，疟疾死亡人数一度占伤亡人数的九成。有人说，“不怕美帝怕疟疾”。事实上，双方都因疟疾有大量兵员损耗。回来后我们向中央军委提交了一份报告，强调了中国自己开发抗疟药的重要性。中央政府接受了这项建议，成立了有500多位军内外医药专家参加的攻关项目，开发供伤员使用的抗疟新药。这是国家绝密项目，按1967年5月23日的成立日期，代号为“五二三项目”。问：您和您的团队怎么会想到用青蒿素治疗疟疾呢？答：“五二三项目”分两个组开展抗疟药开发工作：一个是西药组，另一个是中药组。中药组既有科研人员，又有中医，在毛主席发起的赤脚医生运动期间，在全国各地到处收集民间药方。“五二三项目”启动时，文革已经开始，而从事这项工作的科研人员得以免受政治迫害。1970年之后，由于中国已能生产并向北越提供了复方化学抗疟药，抗疟药生产供应已不那么紧迫了，项目重点遂转向传统中草药。专家们研究了一系列草药和民间药方，发现有几种草药和药方对疟疾有疗效。最后选定了青蒿做进一步研究。70年代初，“五二三项目”组从青蒿中首次分离出青蒿素。临床试验证实了青蒿素的抗疟效果。1976年至1978年期间，我们测定了青蒿素的分子结构，开发出了更多的青蒿素衍生物。1979年，在对越自卫反击战的战场上首次使用了青蒿素类抗疟药物。与西方新药科研人员不一样的是，参加“五二三项目”的中国科研人员利用中医药知识，先寻找有疗效的草药，然后再研究其活性成分。问：中国古人如何使用青蒿？答：早在公元前200年，《五十二病方》医书中就首次将青蒿列为退热药。公元前340年，东晋炼丹家和医药学家葛洪首次介绍了青蒿的抗疟特性。“五二三项目”组70年代收集的民间验方也列有这些用法。问：为何您在青蒿素耐药性并未引起关注的时候就研究青蒿素类复方药呢？答：青蒿素可在迅速杀死疟原虫后排出体外，使它们还来不及积累耐药性，但理论上仍存在耐药性风险。我们还发现，青蒿素类单药并不能清除所有的疟原虫。但在与本芴醇配伍组方后，青蒿素类复方药能够消除任何残存的疟原虫。另外，在为军事医学科学院以及其它研究所进行恶性疟原虫模型筛查工作中，我了解到不同抗疟药物的特性，这为发明新的复方抗疟药提供了便利。我后来提交了延缓青蒿素及其衍生物耐药性问题的课题得到了国家青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会的批准，于是我在1981年开始研究青蒿素类复方药。我在几乎无人帮忙的情况下单独干了四年。当时我唯一的助手因受文革思想影响，总想改造我的思想。1985年后，情况出现好转。宁殿玺教授等人开始和我一道工作。他们用青蒿素的一种衍生物——蒿甲醚代替青蒿素，协助改进了固定复方药。但我们仍缺乏研究资金。幸运的是，我们手上有新药可供使用，但需付出艰苦劳动。我和同事们一道必须试验多种配方，力求找到其中最有效的配方。我们发现，疗效慢、疗程长的本芴醇可以加强蒿甲醚迅速、强烈的疗效，从而大大增强了疗效。这就像武术中，长、短拳兼用，可以发挥各自的优势。我们还发现，这两种药合用可以减弱单药的毒性。1985年，我们将蒿甲醚和本芴醇制成复方药，研制出了第一个青蒿素类复方药，于1992年完成了国内新药注册，这就是后来的“复方蒿甲醚”（即“Coartem”）。问：世界卫生组织在早期开发青蒿素类复方药上发挥了何种作用？答：80年代初，抗疟协作研究已经搞不下去了，但幸运的是，“五二三项目”科研人员发表的论文引起了世卫组织的注意。1979年左右，[由联合国儿童基金会、联合国开发计划署、世界银行和世卫组织资助的]热带病研究和培训特别规划表示有意合作开展抗疟研究。但在1981年“五二三项目”撤销后，已无专门的管理人员和部门作为谈判对象。1981年，热带病研究和培训特别规划在北京举行了首次青蒿素及其衍生物专题国际会议。由于世卫组织以及热带病研究和培训特别规划的要求和努力，在卫生部下设立了国家青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会，代替了“五二三项目”。这挽救了我们的研究项目。虽然该委员会暂停了与世卫组织以及热带病研究和培训特别规划的合作关系，热带病研究和培训特别规划提供了很多支持。我们在研究中遵循了世卫组织的指南。当时科研人员从未见过这些在西方已习以为常的指南。世卫组织还向我们提供了研究人员交流和培训机会。问：您为何向国外推广青蒿素类复方药？答：我们清楚，复方蒿甲醚的确很有效，且耐受性好，具有高达95％以上的治愈率，即使在存在多重耐多药地区使用也是如此。但在中国这样的新兴经济体中，没有人有实力支持开发这个既没有国内市场、又主要是供国外穷人使用的药物。我明知道它可以救治疟疾病人，为病人带来希望，恢复病人健康，我又怎么能袖手旁观，眼睁睁看着这么好的药在实验室蒙尘呢？1988年，青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会也解散了。我担心在研究停顿和国家不再重视后，会前功尽弃。当时中国没有任何一家制药公司有能力将此药推广到国外。我联络到国家科技部，科技部介绍我们去当时唯一有权与外国投资者打交道的国有企业——中国国际信托投资公司（中信公司）。经政府批准，在中信公司协助下，我们与瑞士诺华公司取得了联系。最初，我们对于同西方人共事不太放心，但诺华公司的人很敬业，而且很愿意合作，我们很快就打消了顾虑。问：您和您的团队是怎样成功申请到复方蒿甲醚专利的呢？答：中国于1985年实施第一部专利法。由于此前无法可依，青蒿素及其衍生物的分子结构已在70年代末、80年代初公开发表，因此不能再注册青蒿素及其衍生物专利了。青蒿素类复方药，即后来称作复方蒿甲醚的药物，是我们当时仍能申请专利权的唯一发明成果。1990年，我和研究组的人在国内提交了原创专利申请。[编者按：此药根据1993年修订的中国专利法于2002年终于获得专利。]专利权现在归国家和我所在单位——军事医学科学院微生物流行病研究所。1991年，为帮助我们在世界各地获得专利，通过中信公司，诺华公司与微生物流行病研究所及昆明制药集团建立了合作伙伴关系。我们齐心协力，共同开发出了复方蒿甲醚。1994年，诺华公司获得在中国境外的复方蒿甲醚专利许可使用权。此药于1998年获得监管部门批准，成为首个获得国际专利保护的中国药品。目前已有80多个国家批准了复方蒿甲醚的注册。[编者按：中国并无强制性规定要求药物在许可前必须先获得专利。]问：回顾往事，您一定为您取得的成就深感自豪