直击餐后更快更强更安全详解演示文稿

直击餐后更快更强更安全详解演示文稿当前第1页\共有47页\编于星期日\9点（优选）直击餐后更快更强更安全当前第2页\共有47页\编于星期日\9点强化血糖控制达标的意义国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实当前第3页\共有47页\编于星期日\9点第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全当前第4页\共有47页\编于星期日\9点0 5 100时间(分钟)第一时相第二时相基础葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌当前第5页\共有47页\编于星期日\9点定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相当前第6页\共有47页\编于星期日\9点第一时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限高糖钳夹技术0-10min胰岛素曲线下面积受IR影响操作复杂，临床少用IVGTT采用3、4、5min血样测定平均胰岛素增幅，计算急性胰岛素应答（AIR）无法判定晚期IGT或糖尿病人群β细胞功能精氨酸刺激试验2-5min胰岛素均值与FINS的差值适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿病患者赵昱,等.中国糖尿病杂志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.当前第7页\共有47页\编于星期日\9点早时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限OGTT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)较好反映早时相不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群(△I30=0)各种修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（其中PG1h、PG2h为OGTT血糖）高峰/空腹胰岛素比值×高峰净增胰岛素/高峰时间HOMAβ不能精确反应早时相赵昱,等.中国糖尿病杂志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.当前第8页\共有47页\编于星期日\9点第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全当前第9页\共有47页\编于星期日\9点既往认识胰岛素分泌不足胰岛素抵抗2型糖尿病基因易感性环境糖耐量正常糖耐量受损糖尿病胰岛素抵抗胰岛素脉冲样分泌受损第一时相胰岛素反应缺失β细胞衰减期β细胞缺失疾病的发展过程潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2007.5当前第10页\共有47页\编于星期日\9点第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达当前第11页\共有47页\编于星期日\9点

早时相胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖当前第12页\共有47页\编于星期日\9点早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖(mg/dL)2小时胰岛素的浓度(pmol/L)r=0.52P<0.012-小时血糖(mg/dL)30分钟胰岛素的反应(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常AdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.糖耐量低减/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量低减/体重正常糖耐量正常/体重正常当前第13页\共有47页\编于星期日\9点277比马印第安人中，第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用ReavenGM,etal.Diabetologia1989;32:53-55.AIR(μU/ml)M-Iow(mg/kgEMBS/min)NFG/NGT第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用当前第14页\共有47页\编于星期日\9点AIR与DM发病呈负相关关系LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.根据多样本静脉葡萄糖耐量试验测定的胰岛素敏感性指数1-SD变化评定的发展成2型糖尿病的相对风险（95%CI）FSIGT模型1a模型2b模型3c模型4dSIAIRAIR(校正)DI0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59)0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59)1.09(0.67-1.80)0.67(0.46-0.97)0.66(0.46-0.97)0.53(0.30-0.92)2.08(1.00-4.95)0.66(0.45-0.98)0.66(0.45-0.98)0.49(0.27-0.91)a模型1:根据年龄、性别和随机分组进行校正.b模型2:根据模型1和AIR(对SI)或SI(根据AIR,校正的AIR和DI)进行校正.c模型3:根据模型2和基线空腹及餐后2小时血糖进行校正.d模型4:根据模型3和BMI进行校正.AIR=急性胰岛素反应;DI=处置指数;FSIGT=多样本静脉葡萄糖耐量试验;SI=胰岛素敏感性指数;SI-adjustedAIR=AIR根据SI回归分析进行校正当前第15页\共有47页\编于星期日\9点358名非糖尿病比马印第安人，在平均7.6年随访中61名进展为T2DM。按照基线时胰岛素敏感性（M值,正糖高胰岛素钳夹），第一时相胰岛素分泌（AIR,IVGTT）水平分类，比较12年T2DM累积发病率。N=71N=107N=108N=72各组间均有统计学意义BuntJC,etal.DiabetesMetabResRev2007;23:304-310.M值,AIR,2DM累积发病率

累积发生率(%)随访时间（年）当前第16页\共有47页\编于星期日\9点在IR基础上，早时相胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展胰岛素抵抗2型糖尿病第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌不足在胰岛素抵抗的基础上，第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展。当前第17页\共有47页\编于星期日\9点AIR在NC组>初发组>SU有效组>SU继发失效组40例正常对照，101例T2DM（初发组35例，SU有效组32例，SU继发失效组34例）。进行精氨酸刺激试验测定AIR，校正胰岛素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC组>初发组>SU有效组>SU继发失效组。钟惠菊,等.中南大学学报（医学版）2006;31:232-235.当前第18页\共有47页\编于星期日\9点改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略

基因易感性环境糖耐量正常糖耐量受损糖尿病胰岛素抵抗

疾病的发展过程胰岛素脉冲样分泌受损β细胞衰减期β细胞缺失第一时相胰岛素缺陷第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现，随T2DM病程进展恶化。当前第19页\共有47页\编于星期日\9点第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况

20名病程<5年的接受单纯饮食治疗的T2DM患者，按照随机顺序分别在3天进行三项试验，即标准餐负荷试验、IVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定B细胞指数（标准餐负荷试验，△C肽0-30min/△Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC0-10min），StimulatedC-peptide（胰升糖素静脉输注试验，6min时C肽），△C肽（胰升糖素静脉输注试验，△C肽0-6min

）GredalC,etal.ScandJClinLabInvest2007;67:327-336.结果：经多元回归分析，AIR与负荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（△CmaxPG）均显著相关，相关性较强餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示AUCpGo-240minΔCmaxPgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰岛素0.1140.062AIR0.209a0.062bΒ细胞指数0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000ΔC-肽0.0910.052HOMA-指数0.257a0.140BMI0.0660.000P<0.05;p<0.01.当前第20页\共有47页\编于星期日\9点第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全当前第21页\共有47页\编于星期日\9点急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C(PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激当前第22页\共有47页\编于星期日\9点进餐高血糖高脂血症HallerH.DiabResClinPract1998;40:S43-S49。氧化应激不稳定糖化反应激活蛋白激酶C血管壁应激动脉粥样硬化

第一时相缺失和餐后高血糖的危害当前第23页\共有47页\编于星期日\9点24201612840常规治疗NPH,BID11%每病人年发生率10%9%8%7%研究时间(年)平均HbA1c0123456789

强化治疗基础＋餐前INS每病人年发生率9%8%7%研究时间(年)242016128402.5倍平均HbA1c14%6%

相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低

DR0123456789当前第24页\共有47页\编于星期日\9点研究目的:

探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响（人脐静脉内皮细胞，HUVEC）研究方法:

HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培养凋亡测定:

采用不同的方法来证实是否存在凋亡:存活分析，细胞周期分析，DNA片段分析，形态学分析Bcl-2和Bax测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物)RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov;281(5):E924-30波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡当前第25页\共有47页\编于星期日\9点试验设计H/L014高糖(H)低糖(L)时间(天)当前第26页\共有47页\编于星期日\9点结果:

1.恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡，显著降低Bcl-2水平，同时升高Bax表达水平2.波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡。在波动性高糖培养环境中，Bcl-2检测不到，而Bax表达水平显著升高结论：这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov;281(5):E924-30波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡当前第27页\共有47页\编于星期日\9点HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6sICAM-1(ng/ml)sVCAM-1(ng/ml)时间(天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖浓度(5mM)高血糖浓度(20mM)

波动性血糖浓度(5/20mM)sICAM=可溶性细胞间粘附分子;sVCAM=可溶性血管细胞粘附分子时间(天)当前第28页\共有47页\编于星期日\9点方法&结果：

1.在12例健康志愿者中诱发急性高血糖(15mmol/L,270mg/dL)

2.在诱导至高血糖30分钟后，收缩压、舒张压、心率及血浆儿茶酚胺均显著升高(P<.05)

3.60分钟及90分钟时腿部血流量显著降低(15%;P<.05)4.ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加(P<.05).

L-精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应——高血糖减少NO合成的证据

当前第29页\共有47页\编于星期日\9点5.输注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖钳夹的最后30分钟可完全逆转血液动力学及血液流变学的改变，而D-精氨酸(n=5,1g/min)及L-赖氨酸(n=5,1g/min)则无此作用;

6.在8例健康志愿者中输注NG-同型精氨酸(L-NMMA;2mg/min)以抑制内源性NO合成，可产生与高血糖相似的血管效应

L-精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应——高血糖减少NO合成的证据

当前第30页\共有47页\编于星期日\9点收缩压(mmHg)精氨酸组收和舒张压都明显下降舒张压(mmHg)当前第31页\共有47页\编于星期日\9点时间心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率没有明显变化，没有达到统计学意义。而下肢血流明显增加了当前第32页\共有47页\编于星期日\9点舒张压（mmHg）收缩压（mmHg）高血糖L-NMMA图3心率（次/分）当前第33页\共有47页\编于星期日\9点结论：

结果显示在健康受试者中诱导急性高血糖可导致血液动力学和流变学的明显改变，而L-精氨酸可逆转这些改变.L-精氨酸可逆转急性高血糖引发的血管效应——高血糖减少NO合成的证据

当前第34页\共有47页\编于星期日\9点结论急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。当前第35页\共有47页\编于星期日\9点第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全当前第36页\共有47页\编于星期日\9点第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制剂：Vildagliptin肠促胰岛素类似物：Exenatide当前第37页\共有47页\编于星期日\9点那格列奈是氨基酸衍生物，无磺脲

(SU)和氯茴苯酸基团格列苯脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN当前第38页\共有47页\编于星期日\9点

DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446. –60–30 0 3060 90 120 150 180210806040200–20时间(分钟)给药对照那格列奈瑞格列奈胰岛素变化(µU/ml)那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=4当前第39页\共有47页\编于星期日\9点NG-OGTT*,OGTT和精氨酸试验的胰岛素释放

Time(min)Insulin(pmol/L)******vsOGTT,*P﹤0.05,**P﹤0.01,***P﹤0.001

精氨酸试验

*NG-OGTT:那格列奈OGTT当前第40页\共有47页\编于星期日\9点第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全当前第41页\共有47页\编于星期日\9点那格列奈120mgTid降低HbA1c疗效

相当于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力®（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与阿卡波糖(100mg)的疗效比较。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均变化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtidDataonFile.P=0.0888入组时7.8%入组时7.7%当前第42页\共有47页\编于星期日\9点HbA1c＜7％患者比例E.standl,D,etal,Diabetes2001,50:A445N=70N=74那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖38%60%00.10.20.30.40.50.60.7