骨质疏松的药物治疗课件

骨质疏松的药物治疗

（Drugs）赣州市人民医院1防治骨质疏松药物基础用药抑制骨吸收

促进骨形成

的药物

的药物

钙剂（Calcium）双膦酸盐（BPs）氟制剂

维生素D降钙素（Calcitonin）

PTH

雌激素（HRT）

SERMS

2基础治疗—钙剂和维生素D钙对骨骼的作用是骨骼矿化的底物钙摄入增加可以抑制甲状腺激素（PTH）的分泌钙剂的非骨骼效应：

预防结肠、直肠癌的发生调节血压预防妊高症和子痫的发生趋铅效应预防肾结石3我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg(元素钙含量）是获得理想骨峰值，维护骨健康的适宜剂量；绝经后妇女和老年人每日钙推荐剂量为1000mg，我国老年人平均每日从饮食中获钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙量为500-600mg。钙剂应与其他治疗药物联用，目前尚无充分证据表明单纯补钙可以代替其他抗骨质疏松药物治疗。4钙元素含量碳酸钙（40%）》√氯化钙（27%）》枸橼酸钙(21%)》乳酸钙(13%)》葡萄糖酸钙(9%)5钙剂：钙尔奇D600（钙600mg+维生素D125IU）

迪巧（钙300mg+维生素D100IU）

用法：1片QD或BID

注：在进餐时服用较佳

钙剂（calcium）6注意事项需同其他抗骨质疏松药物联合使用嚼碎服用，最好在进餐时或进餐后服用，因进餐后胃酸分泌增加过量服用可发生高钙血症、碱中毒及肾功能不全禁忌症：高钙血症、高尿酸血症

7维生素D：升高骨密度

同时可以防止跌倒

阳光（紫外线）

皮肤VD3食物liver1α-D325(OH)D3kidney1α-OH化酶1，25（OH）2D390%8维生素D的生理作用肠道：促进肠钙的吸收，调节钙磷代谢骨代谢：促进骨形成肾脏：通过↑血钙来抑制PTH的分泌调节神经-肌肉的协调性，增加肌力9日照时间短肾功能减退肠道吸收功能下降补充活性维生素D能显著减少老年人跌倒的几率！活性维生素D对老年性骨质疏松尤为重要10活性维生素D的种类维生素D种类阿法骨化醇(1（OH）D3)骨化三醇（1，25（OH02D3）商品种类立庆（国产）萌格旺（日本株氏会社）阿法迪三（以色列）罗盖全（罗氏）盖三醇（青岛）规格0.25ug*20片0.25ug*10粒（68.9元）用法0.5-1.0ugQD0.25ugBID注意事项每三个月监测血钙及24小时尿钙，服药期间出现血钙或尿钙升高，迅速停药以使得血钙降至正常，然后以末次剂量减半给药。11不良反应与禁忌

便秘尿路刺激症状高钙血症皮疹胃肠道反应高钙血症原发性甲旁亢多发性结石不良反应禁忌症12双膦酸盐（bisphosphonates)发展史：由洗涤用品发展而来近三十年发展为OP治疗药物作用机制：抑制破骨细胞的骨吸收能力促进破骨细胞的凋亡目前是骨质疏松治疗的一线药物13R1

=–OH,

R2=–CH2

利塞膦酸盐膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R1

=–OH,R2

=–(CH2)2NH2

帕米膦酸盐R1

=–OH,

R2

=–(CH2)3NH2

阿伦膦酸盐NR1

=–OH,R2

=–CH2

唑来膦酸盐NNR2R1COHPR2

基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1

基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团OOHOHOHOPR2R1R2

基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1

基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力C14双膦酸药物的研发进展1970198019902000含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759长期使用会影响骨矿化骨折危险性15双膦酸盐药物作用机制释放以及细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBP双膦酸盐药物疗效强弱取决于药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱药物与骨组织表面结合力强弱双膦酸盐药物疗效持续性取决于药物经过代谢循环再次被骨组织利用与骨表面结合药物在骨组织的局部循环16双膦酸盐的种类种类特点作用特点第一代BPs羟乙膦酸盐氯甲双膦酸盐不含氮原子长期使用会影响骨矿化骨折危险性大第二代BPs阿仑膦酸盐（福善美）帕米膦酸盐含氮原子作用强度是第一代BPs的100-1000倍第三代BPs利塞膦酸盐唑来膦酸盐（含二个氮原子）含氮原子的碳环化合物目前作用最强的BPs17阿伦磷酸钠：福善美（默沙东）药品规格：10mg，70mg用法：一日一次，一次10mg，

一周一次，一次70mg√

注意事项：应在清晨用一满杯白水送服，（其他饮料包括矿泉水会降低药物的吸收）服用后卧床休息，半小时后再进食。不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐，食道炎、食道糜烂、食道溃疡，肌肉疼痛，关节肿胀，皮疹18双磷酸盐治疗的依从性

长期缺乏症状治疗期较长复杂的服药方法上消化道刺激症状依从性差从开始治疗不足50%

疗程>1个月，依从性仅20%19三代BPs：唑来磷酸盐一年一次能否提高依从性？20唑来膦酸盐独特的双氮结构与骨组织结合更强一年一次使用方便：

唯一通过每年单次静脉给药的双膦酸盐21高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面BPBPBPBP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用BP局部低脱离BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:药物在骨组织的循环

使密固达具有长久疗效22注意事项23降钙素（calcitonin)Calcitonin是由甲状腺C细胞分泌的一种32肽作用机理：骨骼：抑制破骨细胞对骨的吸收促进骨骼吸收血浆中的钙对抗PTH对骨骼的吸收作用肾脏：抑制肾小管对钙、磷的重吸收肠道：可抑制肠道对钙的转运有明显的镇痛作用——优势24降钙素镇痛的机制

对于骨质疏松以及骨肿瘤导致的骨痛镇痛效果明显中枢神经系系统抑制骨吸收减少骨溶解抑制炎症反应减少前列腺素的合成升高β内啡肽调节神经细胞内钙浓度降钙素25降钙素的品种品种鲑鱼降钙素鳗鱼降钙素商品名密钙息（法国诺华）益盖宁（旭化成）规格针剂：50IU/瓶鼻喷剂4400IU/支不详用法针剂：每日一次，依据病症的严重程度，每次50-100IU或隔日100IU。鼻喷剂：每日或隔日200

IU。不详26

优点：疗效肯定、止痛迅速、轻度增加BMD1%-5%

缺点：降钙素治疗骨质疏松的优劣势分析※降低骨折风险疗效不确切※容易耐药致疗效降低（脱逸现象）※可以引起低血质钙和低血钙所致继发性甲状旁腺功能亢进,进而增加骨质吸收和进行性骨质丢失※为多肽类激素，有休克可能，应做皮试27鼻喷雾鲑鱼降钙素治疗一年可使腰椎骨矿密度轻度提高1.0-1.5%,且仅有200IU剂量给药组的椎骨骨折发生率减少约21%,不能提高股骨颈的骨密度,也不能降低非椎骨骨折的风险.由于相对较弱的抗骨折效力,降钙素一般不作为一线骨质疏松症药物治疗,只作为缓解脆性骨折引起的疼痛治疗.“预防骨质疏松性骨折再发生”随机对照研究15项荟萃分析表明28不良反应常见——恶心、呕吐、头晕和面部潮红。偶见——多尿、寒战，必要时可暂时性减少药物剂量。罕见——局部或全身性过敏反应。

29注意事项皮试：取0.2ml，用生理盐水稀释至1ml，皮下注射0.1ml（约1单位），观察15分钟，注射部位不超过中度红色为阴性，超过中度红色为阳性。使用前使用足量的钙剂和维生素D，以免在用药过程中出现低钙血症长期使用可能会出现“脱逸”现象——受体的下调。30雌激素（HRT）31人体的骨量变化规律男性-20~-30%女性-35~-50%绝经后女性雌激素水平锐减，是绝经后妇女发生骨质疏松的最主要原因32HRT的利与弊：2002以后风险乳腺癌 心脏事件 中风 肺栓塞胆囊疾病？受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松结肠癌老年痴呆?33

雌激素的应用绝经早期有绝经症状低剂量，短期用用药前评估禁忌症用药期安全性监测34雌激素的种类和推荐剂量雌激素种类推荐剂量使用方法结合雌激素（倍美力）0.625mg/d口服，每天一次17-β雌二醇-皮贴片0.05mg/d每3-4天一贴微粒化17-β雌二醇-口服1-2mg/d口服，每天一次17-β雌二醇凝胶1.5-3mg/d每日皮肤涂抹一次替勃龙（利维爱）2.5mg/d口服，每日一次35HRT方案1单用雌激素：仅适用于子宫切除的患者2雌、孕激素联合使用序贯疗法：适用于子宫完整的女性联合疗法：适合于年龄教大的女性3单用孕激素4合用雄激素：增强肌肉力量，增加骨密度36雌激素（HRT）禁忌症：

妊娠阴道出血怀疑有乳腺癌已知或怀疑与性激素相关的肿瘤合并血栓栓塞性疾病严重肝肾功能障碍血卟啉病、耳硬化症脑膜瘤37慎用：

子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生史尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症

SLE

乳腺良性疾病乳腺癌家族史38注意事项实施HRT前需全面了解患者的病史及家族史用药前需行血压测定、肝肾功能的监测、血糖及血脂测定，乳腺检查及妇科检查。如出现非正常子宫出血，排除恶性肿瘤后应降低剂量HT期间患子宫平滑肌的可能增大，需6个月监测一次手术后血栓栓塞危险增大，需要在手术4周前中断严密观察：哮喘、癫痫、偏头痛、三叉神经痛等39不是雌激素、孕激素或其它激素结合在雌激素受体上在有些组织上有雌激素样作用在有些组织上有阻断雌激素的作用SERM

选择性雌激素受体调节物40定义：是一类必须和雌激素受体结合而发挥作用的化合物，可以模拟雌激素的作用。代表药物：雷洛昔芬骨骼的作用：降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨密度显著降低总胆固醇和LDL胆固醇对绝经后子宫内膜无刺激作用对乳腺组织无刺激作用41用法：每日口服1片（以盐酸雷洛昔芬计60mg），可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。42不良反应血栓栓塞事件血管扩张（潮热，不适合更年期症状严重的患者）小腿痛性痉挛

43禁忌症

1可能妊娠的妇女

2正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者

3对雷洛昔芬或片中所含的任何成份过敏。

44骨形成药物PTH相关肽

小剂量、间断性可以促进骨形成种类：hPTH-（1-34）——FDA已经批准上市

hPTH-（1-38）

hPTH-（1-84）临床研究45甲状旁腺素(PTH1-34)作用机理

甲状旁腺素为84个氨基酸的多肽,它能加强骨细胞溶解骨钙的作用和破骨细胞吸收骨基质的作用,同时促进骨细胞形成和矿化骨的作用.这样骨钙可以不断的释出以维持血钙水平,旧骨得以不断地被新骨更换.

46甲状旁腺素(PTH1-34)的疗效用PTH1-3420mg治疗`18个月,可增加脊柱BMD大约`10%用PTH1-3420mg治疗`18个月,降低脊柱骨折的风险约65%用PTH1-3420mg治疗`18个月,降低非脊柱骨折的风险约53%

47甲状旁腺素(PTH1-34)的疗效2001年美国FDA批准用于绝经后和男性骨质疏松症治疗

虽然有广阔前景，但作用机理、合理有效的给药时间、剂量、安全性尚不明显。48氟化物