低分子肝素是不同的1

低分子肝素结构的不同对临床的指导意义1第一页，共二十五页。整理ppt低分子肝素抗凝机制

好的LMWH具备的特征

低分子肝素不同的原因

2第二页，共二十五页。整理ppt低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素低分子肝素（普通肝素）…………使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:13第三页，共二十五页。整理ppt增加的抗因子Xa:抗因子IIa比值和多种作用机制1生物利用度高,半衰期长而且独立于剂量的去除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,21.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S2.WeitzJI.NEnglJMed1997;10:688-98

低分子肝素特性

低分子肝素优势与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势更好的平安性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率24第四页，共二十五页。整理ppt好的低分子肝素的特征抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高血浆抗Xa因子活性半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究5第五页，共二十五页。整理ppt欧洲药典显示低分子肝素

依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia 比率

(IU/mg干质) (IU/mg干质)Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 达肝素

167.2 64.2 2.4Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素 193 193 1.0

6第六页，共二十五页。整理ppt皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：

依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa活性生物利用度最高

及其曲线下面积最大抗Xa活性00.040.080.120.16依诺肝素克赛那屈肝素达肝素抗XaIU/mlp<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp<0.001p<0.0017第七页，共二十五页。整理ppt1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011达肝素5000IUanti-Xa

依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)

那屈肝素3075IUanti-Xa

Tinzaparin50IUanti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin8第八页，共二十五页。整理pptF.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：

依诺肝素的缓慢去除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长抗Xa活性存留时间〔均值±标准差〕4000IUAnti-Xa3075IUAnti-Xa2500IUAnti-Xa9第九页，共二十五页。整理ppt依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间

依诺肝素到达最大抗因子Xa活性时间明显短于达肝素或那屈肝素10第十页，共二十五页。整理ppt药代动力学研究证明：克赛是表现卓越的LMWH克赛抗Xa/抗IIa比值最高——抗凝效果好，而出血风险小药代动力学特点生物利用度最高——克赛抗凝作用强半衰期最长——克赛抗凝作用持续时间长达峰时间最短——克赛抗凝起效快不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究11第十一页，共二十五页。整理ppt化学结构不同分子量/分子分布不同生产工艺，主要是解聚方法的不同为什么低分子肝素有这些不同？

药代动力学特点不同临床效果不同12第十二页，共二十五页。整理ppt(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位点活性位点标准低分子肝素亚硝酸脱氨基作用活性位点变性活性位点克赛Beta消除2个完整的活性位点依诺肝素〔克赛〕：独特的制备工艺碱性解聚在终末基团形成双键13第十三页，共二十五页。整理ppt依诺肝素〔克赛〕Clexane那屈肝素Nadroparin达肝素Dalteparin化学结构不同相同的主链不同的末端侧链14第十四页，共二十五页。整理pptLinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16不同的制造工艺导致不同的化学结构NHROHHOOOOROOHHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素达肝素ReviparinCertoparin依诺肝素－克赛Tinzaparin降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环，后两者仅为钙离子和钠离子的区别。15第十五页，共二十五页。整理pptR.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645产品(通用名，商品名)平均分子量〔道尔顿〕梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin达肝素6100Enoxaparin依诺肝素－克赛4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依诺肝素〔克赛〕平均分子量最低16第十六页，共二十五页。整理pptJ.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依诺肝素Dalteparin 达肝素Parnaparin 帕肝素ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段<2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同依诺肝素〔克赛〕分子量分布集中17第十七页，共二十五页。整理ppt好的低分子肝素的特征抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同18第十八页，共二十五页。整理ppt

从不同的生产工艺到不同的临床效果，

依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的LMWH1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-623.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84.AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-6015.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52LMWH,low-molecular-weightheparin;UFH,unfractionatedheparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3(dalteparin)n=1482TIMI11B4(enoxaparin)n=3910ESSENCE5(enoxaparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%

-14.9%-16.2%LMWHsuperiorUFHsuperiorUA/NSTEMI14天联合终点RelativeRiskRatio(RRR)Significance

NSP=0.03P=0.02NS19第十九页，共二十五页。整理ppt克赛的循证医学研究涉及近5万例患者

在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。1997ESSENCE1999TIMI11B2003INTERACT2004SYNERGY2006STEEPLE2007STEEPLE1年随访结果20第二十页，共二十五页。整理ppt