癌痛治疗与阿片类药物教材课件

内容简介疼痛相关知识简述疼痛治疗不完善呈普遍现象阿片类药物用于癌痛治疗指南和世界卫生组织(WHO)倡导的三阶梯治疗阿片类药物在疼痛治疗中的应用奥施康定®

简介阿片类药物相关副作用的处理2004年“疼痛在日本”调查显示估计全日本13.4%的人口受到慢性疼痛的困扰（1700万人）慢性疼痛患者中有58％的人一直备受疼痛折磨。50％的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。大多数患者都由全科医生治疗其疼痛，而非疼痛专家疼痛本身并未充分地得以控制（77％）。在日本非甾体抗炎药是治疗疼痛最常用的药物。在欧洲，弱阿片类药物也用于慢性疼痛的治疗，但在日本却不是。2004年“疼痛在日本”调查结论

结果显示：估计全日本有1700万人有慢性痛，只有23％的人对疼痛的缓解满意。全国上下对疼痛都缺乏一个医学上的一致意见:疼痛是可治的。医生中也缺乏一致意见:疼痛必须得到治疗得到足够镇痛治疗的病人

所有癌症病人中以原发病分类Cleelandetal,1994可以达到的目标58%80-90%n=597n=88

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1021891365CleelandetalNEJM1994;Protenoy&Lesage,Lancet,1999.AIDS和癌症病人中疼痛治疗足够与否的调查研究16%84%58%42%AIDS病人(N=226)癌症病人(N=597)得到足够的疼痛治疗(PMI>0)未得到足够的疼痛治疗(PMI<0)PMI=疼痛治疗指数AdaptedfromBreitbartetal,1996Cleelandetal,1994儿童癌症病人终末期的疼痛103名死于癌症的儿童中21%死于治疗相关的并发症79%死于疾病进展43%死于医院76%伴有疼痛只有27%接受过缓解疼痛的治疗措施 WolfeetalNEJM2000癌性疼痛对日常生活质量的影响(N=176)79%癌症伴有疼痛最大疼痛强度与对日常生活的干扰程度存在强相关性大多数病人可得到足够的镇痛药物46%的病人仍存在最严重的疼痛与局限性的癌症病人相比，伴有转移的病人主诉疼痛强度更高，对日常生活的影响更严重癌症伴转移的病人更容易得到足够的镇痛药物WellsN.OncolNursForum.2000;27:985-991.BPI-SF=BriefPainInventory-ShortForm;PMI=PainManagementIndex老年患者的血浆药物水平要高15％Cleelandetal,1994形成脱水的、体积大的粪便哌甲酯5-10mg上午和中午泡疹后神经痛（PHN）骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA）有些病人对其他疼痛治疗药物或方案反应更好“NotAtAll”关于疼痛的评估，缺乏神经学、生理学或化学方面的检测方法与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多对于病人/医务人员来说，应用便利医生中也缺乏一致意见:疼痛必须得到治疗JAmGeriatrSoc.DrugEffectMeanPlasmaConcentrations(ng/ml)MeanDrugEffectScore疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗从病人的心理方面具有优势最初3－4周从基线开始进行疼痛监控，6个月以后进行长期监控需要短效阿片类药物以控制突破性疼痛我国癌痛治疗现状我国现有癌症患者260多万，发病180万/年，死亡140万/年，癌症死亡居我这人口死因首位。我国癌痛发生率51~61.6%。每天忍受癌痛患者>100万。疼痛问题的关键在于：无论对症或对因，急性或慢性疼痛均尚未得到足够的重视和治疗关于疼痛的评估，缺乏神经学、生理学或化学方面的检测方法除非有足够的反对理由，临床医生应该对病人的疼痛主诉予以重视5HT-3拮抗剂–临床资料尚不多关于疼痛的评估，缺乏神经学、生理学或化学方面的检测方法可选择非阿片类镇痛药物，尤其对于神经病理性疼痛烧伤中心的调查:10,000例中无一例胆汁、胰腺和肠液分泌减少：消化能力降低整体最大效能/患者耐受率6个月随访－可用于神经病理性疼痛的治疗－可用于神经病理性疼痛的治疗MeanDrugEffectScore生物利用度高：口服生物利用度高，胃肠液影响小阿片类药物在疼痛治疗中的应用MeanPlasmaConcentrations(ng/ml)2000;27:985-991.EuroJPain1998;2:239-249阿片类药物在疼痛治疗中的应用疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗全国上下对疼痛都缺乏一个医学上的一致意见:疼痛是可治的。MeanDrugEffectScoreAAPM/APS.ClinJPain.1997;13:6-8.AAPM/APS的倡仪:

阿片类药物治疗持续性疼痛持续性疼痛常常未得到足够的治疗阿片类药物用于持续性疼痛治疗是一种合法的医疗行为出于对成瘾、呼吸抑制和其他副作用、药物耐受、不当用药以及规范化行为方面的顾虑，导致阿片类药物未能得到充分利用合理用药应该受到良好的医疗行为规范所引导副作用通常是可以治疗的，停药后通常会消失AAPM=AmericanAcademyofPainMedicine;APS=AmericanPainSocietyAGSPanelonPersistentPaininOlderPersons.JAmGeriatrSoc.2002;50:S205-S224.美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗NSAIDs非甾体类抗炎药非选择性NSAIDs应慎用避免长期每天应用伴有器官疾病的危重病人应避免应用有可能引起危及生命的胃肠道出血

美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗阿片类镇痛药物适用于中重度疼痛，尤其是伤害性疼痛按需给予阿片类药物以控制阵发性疼痛应用长效或缓释的制剂治疗持续疼痛从小剂量开始，逐渐增加剂量可选择非阿片类镇痛药物，尤其对于神经病理性疼痛AGSPanelonPersistentPaininOlderPersons.JAmGeriatrSoc.2002;50:S205-S224.美国医疗委员会提出的指南认识到阿片类药物在疼痛治疗中的整体作用疼痛治疗作为理想医疗服务的一部分作为义务，增加医生对疼痛治疗知识的了解在合理评估和记录的基础上给予阿片类药物处方时，医生无需害怕触犯规律条文

JoransonJPSM2002■按阶梯给药，即根据疼痛分级，选择不同治疗药物■口服给药，强调病人长期用药的方便性■按时给药，而不是按需给药■个体化给药，即药量因人而异，以疼痛消失为剂量标准■注意具体细节WHO三阶梯止痛方案的基本原则是：

(WHO1986,1996)WHO镇痛治疗三阶梯疼痛持续或增强弱阿片类药物

±非阿片类药物

±辅助用药2疼痛持续或增强非阿片类药物

±辅助用药1疼痛WorldHealthOrganization,CancerPainRelief.1996.摆脱疼痛3强阿片类药物

±非阿片类药物

±辅助用药使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势－可从WHO第2阶梯开始使用强阿片类药－可用于慢性非癌痛的治疗－可用于神经病理性疼痛的治疗－阿片轮替WHO镇痛治疗三阶梯疼痛持续或增强弱阿片类药物奥施康定±非阿片类药物

±辅助用药2(中)疼痛持续或增强非阿片类药物

±辅助用药1(轻)疼痛WorldHealthOrganization,CancerPainRelief.1996.摆脱疼痛3(重)强阿片类药物奥施康定±非阿片类药物

±辅助用药辅助药物和协同镇痛药物抗抑郁药抗惊厥药皮质激素神经安定药物抗组胺药兴奋剂苯二氮卓类解痉剂肌松剂全身应用的局麻药二磷酸盐放射性核素阿片类药物的镇痛效能

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概述并非所有类型的疼痛对阿片类药物都同样有效比较有效躯体痛和内脏痛不太有效神经病理性疼痛 长期应用阿片类治疗的病人可能需要额外增加镇痛药物用量来控制急病/创伤引起的突发疼痛有些病人对其他疼痛治疗药物或方案反应更好有些病人根本没有反应Goodman&Gilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics.10thed.2001.ScimecaMM,etal.MtSinaiJMed.2000;67:412-22.ClinicalPracticeGuidelineNo.1.AHCPRPublicationNo.92-0032:1992.更换阿片类药物疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗所有阿片类药物的毒性均相似，但不同药物和不同病人之间存在差别个体对任何一种药物的反应都是无法预测的基于费用、依从性、方便应用、吞服能力、疗效与剂量调整之间快速反应等方面的考虑阿片类治疗方案的调整–100例接受疼痛治疗的病人中所有病人以往均在服用阿片类药物初次就诊时即更换药物或用药途径58例人后来更换药物或给药途径 22例病人

总体需要变更治疗的例数 80例病人总的变更次数 182Cherny1995阿片类药物用于持续性疼痛治疗是一种合法的医疗行为对于病人/医务人员来说，应用便利需要短效阿片类药物以控制突破性疼痛WHO镇痛治疗三阶梯Cleelandetal,1994■口服给药，强调病人长期用药的方便性认识到阿片类药物在疼痛治疗中的整体作用我国现有癌症患者260多万，发病180万/年，死亡140万/年，癌症死亡居我这人口死因首位。1997;13:6-8.非阿片类药物

±辅助用药甲氧氯普安10-20mgPOqid50％的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。哌甲酯5-10mg上午和中午弱阿片类药物

±非阿片类药物

±辅助用药癌症患者墨西哥N=80秘鲁N=40阿片类治疗方案的调整–100例接受疼痛治疗的病人中补救吗啡15mg和30mg需要时口服AmericanAcademyofPainMedicine,AmericanPainSociety,

AmericanSocietyofAddictionMedicineConsensusDocument.癌性疼痛对日常生活质量的影响(N=176)疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗“NotAtAll”长效阿片类药物不适用于急性疼痛的即时治疗需要短效阿片类药物以控制突破性疼痛一种以上的长效阿片类药物不能同时应用口服用药的优点，不对称用药成为可能口服用药的优点对于病人/医务人员来说，应用便利用药方案的依从性好从病人的心理方面具有优势羟考酮的特点更高的口服生物利用度vs例如吗啡较短的清除半衰期vs例如美沙酮24－36小时达到稳态血药浓度纯阿片受体激动剂止痛无封顶效应持续给药时药物无积累代谢物没有临床意义的活性相对药理学强度阿片给药途径等效止痛剂量（mg）吗啡口服60羟考酮口服30奥施康定®的特点可预测的药代动力学特性起效快，易滴定两天内达到稳定的疼痛控制效果若疼痛继续进展，可增加剂量，因为奥施康定®无剂量封顶效应有效性不因年龄，性别，种族或疾病状态而有差异对于青年、老年患者，副作用无差异奥施康定®vs即释羟考酮稳定态血药浓度血药浓度－时间作图与美施康定不同的是：奥施康定®的吸收是双时相的

两个独立的吸收半衰期

T1/2a起始相（第一个）0.6h持续相（第二个）6.2h■按时给药，而不是按需给药AIDS和癌症病人中疼痛治疗足够与否的调查研究阿片类药物用于癌痛治疗指南和世界卫生组织(WHO)倡导的三阶梯治疗两天内达到稳定的疼痛控制效果■按阶梯给药，即根据疼痛分级，选择不同治疗药物番泻叶茶，乳果糖，山梨醇以往有成瘾性的人群中，再次成瘾的风险很高番泻叶茶，乳果糖，山梨醇平均每日41/48mg用量即可很好地缓解疼痛，无论是作为短期还是长期治疗。总的变更次数 182疼痛本身并未充分地得以控制（77％）。2000;27:985-991.奥施康定®的其它药理学特性老年患者的血浆药物水平要高15％有些病人对其他疼痛治疗药物或方案反应更好MeanPlasmaConcentrations(ng/ml)关于疼痛的评估，缺乏神经学、生理学或化学方面的检测方法AGSPanelonPersistentPaininOlderPersons.－可用于神经病理性疼痛的治疗强阿片类药物

±非阿片类药物

±辅助用药羟考酮/羟吗啡酮时间/血浆浓度和有效性HoursMeanPlasmaConcentrations(ng/ml)05101520253035404505101520OxycodoneOxymorphoneDrugEffect“NotAtAll”“AnAwfulLot”(100mmVisualAnalogScale)MeanDrugEffectScore103020(100mm)(0mm)»ClinPharmacolTher,1996;59:52-61ClinPharmacolTher,1996;59:52-61合理用药应该受到良好的医疗行为规范所引导阿片类药物用于持续性疼痛治疗是一种合法的医疗行为慢性疼痛患者中有58％的人一直备受疼痛折磨。MeanDrugEffectScore■口服给药，强调病人长期用药的方便性环形肌和纵形肌不协调的收缩：推动力减弱儿童癌症病人终末期的疼痛基于费用、依从性、方便应用、吞服能力、疗效与剂量调整之间快速反应等方面的考虑阿片类治疗方案的调整–100例接受疼痛治疗的病人中两天内达到稳定的疼痛控制效果阿片类药物用于癌痛治疗指南和世界卫生组织(WHO)倡导的三阶梯治疗两个独立的吸收半衰期食物对其生物利用度无影响AAPM=AmericanAcademyofPainMedicine;APS=AmericanPainSociety常常伴有便秘;时间长可耐受阿片类药物用于癌痛治疗指南和世界卫生组织(WHO)倡导的三阶梯治疗除非有足够的反对理由，临床医生应该对病人的疼痛主诉予以重视羟考酮/羟吗啡酮时间/血浆浓度和有效性疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗奥施康定®的其它药理学特性食物对其生物利用度无影响老年患者的血浆药物水平要高15％副作用无年龄差异与吗啡相比，幻觉的发生率要低得多与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多奥施康定®的临床实验有超过180个关于奥施康定®的临床实验在下列国家进行或正在进行：美国，加拿大英国，德国，奥地利，瑞典，瑞士，荷兰日本，中国，韩国澳大利亚阿根廷，墨西哥，秘鲁菲律宾奥施康定®的临床实验

在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定®的有效性癌症骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA）背部疼痛泡疹后神经痛（PHN）糖尿病神经性疼痛（PDN）围手术期及手术后疼痛其它（头痛，多发性硬化症）奥施康定®的临床实验

对特殊患者人群儿科老年患者肝肾功能受损者奥施康定®－治疗疼痛在拉丁美洲的情况癌症患者墨西哥N=80秘鲁N=40方法：开放标识3周观察补救吗啡15mg和30mg需要时口服以往有成瘾性的人群中，再次成瘾的风险很高出于对成瘾、呼吸抑制和其他副作用、药物耐受、不当用药以及规范化行为方面的顾虑，导致阿片类药物未能得到充分利用骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA）2000;27:985-991.番泻叶茶，乳果糖，山梨醇认识到阿片类药物在疼痛治疗中的整体作用我国现有癌症患者260多万，发病180万/年，死亡140万/年，癌症死亡居我这人口死因首位。在合理评估和记录的基础上给予阿片类药物处方时，医生无需害怕触犯规律条文疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗所有阿片类药物都可能发生双吸收相：快速起效（<1h），作用持久（12h）WHO镇痛治疗三阶梯■按时给药，而不是按需给药慢性疼痛患者中有58％的人一直备受疼痛折磨。使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势长期应用阿片类治疗的病人可能需要额外增加镇痛药物用量来控制急病/创伤引起的突发疼痛－可用于神经病理性疼痛的治疗AIDS和癌症病人中疼痛治疗足够与否的调查研究方法：开放标识3周观察每天忍受癌痛患者>100万。试验结果疼痛程度睡眠质量夜间觉醒次数

治疗的可接受度奥施康定®治疗慢性疼痛

Frank&Radbruch2002研究设计上市后研究慢性癌痛和非癌痛的成年患者3667/4196名患者参与实验，评估其最大效能和安全性最初3－4周从基线开始进行疼痛监控，6个月以后进行长期监控疼痛的病因（n=3667）背部疼痛1269骨质疏松523骨关节炎591神经病理性疼痛897肿瘤疼痛748外伤/术后疼痛106其它387平均疼痛强度整体最大效能/患者耐受率6个月随访（肌肉－骨骼疼痛）生活质量参数

副作用（N＝4196）

Frank&Radbruth2002基线治疗下副作用的发生率N%N%恶心2074．91513．6呕吐621．5731．7便秘962．31192．8眩晕982．3741．8镇静591．4631．5奥施康定®治疗慢性疼痛

Frank&Radbruch2002

结论：平均每日41/48mg用量即可很好地缓解疼痛，无论是作为短期还是长期治疗。疼痛的缓解伴随着生活质量参数的显著提高口服奥施康定®对于慢性疼痛的治疗不但有效，而且耐受良好奥施康定®在癌痛治疗中的平均日用量0501001502002503003503279293117491619121836151814OxyContin®MSContin®

每项研究的患者数量平均日剂量(mg)癌痛患者接受不同日剂量控释羟考酮治疗12周末患者分布百分数（N=86）疼痛本身并未充分地得以控制（77％）。WorldHealthOrganization,CancerPainRelief.以往有成瘾性的人群中，再次成瘾的风险很高环形肌和纵形肌不协调的收缩：推动力减弱疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗－可用于神经病理性疼痛的治疗癌症患者墨西哥N=80秘鲁N=40MeanPlasmaConcentrations(ng/ml)癌症患者墨西哥N=80秘鲁N=40与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多■口服给药，强调病人长期用药的方便性番泻叶茶，乳果糖，山梨醇一种以上的长效阿片类药物不能同时应用补救吗啡15mg和30mg需要时口服疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗阿片给药途径等效止痛剂量（mg）病人的个体化反应难以预测50％的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。MeanDrugEffectScore弱阿片类药物

±非阿片类药物

±辅助用药

使用更安全-幻觉少见与其它阿片类药物，尤其是吗啡相比较，羟考酮引起幻觉的不良反应少见幻觉发生更低

奥施康定®

美施康定® (48Patients)(52Patients)幻觉0of48 2of52EuropeanJPain1998;2:239-49使用更安全-搔痒少见0246810121416奥施康定®美施康定®奥施康定®美施康定®VisualAnalogScale(mm)N,37N,40N,37N,40(P,0.044)“Scratching”(P,0.011)“Itching”100EuroJPain1998;2:239-249奥施康定®总结生物利用度高：口服生物利用度高，胃肠液影响小双吸收相：快速起效（<1h），作用持久（12h）强效镇痛：镇痛作用2倍于吗啡安全用药：代谢物/年龄/肾功影响小，幻觉/瘙痒少阿片类药物的副反应便秘体位性低血压眩晕镇静皮肤瘙痒

意识混乱

恶心

呕吐

出汗

口干

任何mu受体激动剂都可能发生这些副反应病人的个体化反应难以预测如果毒性难以控制则更换药物成瘾性成瘾成瘾是一种原发的慢性神经生物学疾病，其发生和表现受到遗传因素、心理社会因素以及环境因素所影响。成瘾包括下面一种或一种以上的特异行为：用药方面的控制力失常，强迫用药,明知有害仍然持续应用，对药物的渴求

AmericanAcademyofPainMedicine,AmericanPainSociety,

AmericanSocietyofAddictionMedicineConsensusDocument.2001.现有的流行病学数据显示，医源性的成瘾风险非常低Boston联合药物调查计划中:11,882病人中只有4例烧伤中心的调查:10,000例中无一例头痛中心的调查:2,369例病人中仅有3例癌症人群中成瘾的发生很少见以往有成瘾性的人群中，再次成瘾的风险很高PorterandJick,1980;PerryandHeldrich,1982;MedineandDiamond,1977)DunbarSAandKatzNP.JPainSymptomManage1996;11(3):163-171AmericanAcademyofPainMedicine,AmericanPainSociety,

AmericanSocietyofAddictionMedicineConsensusDocument.2001.躯体依赖,药物耐受躯体依赖是一种适应状态，对于特异一类药物的突然停药、快速减少药量、血药浓度降低和/或给予拮抗剂时会表现出相应的撤药综合征药物耐受是一种适应状态，即一种药物的应用会导致药物的疗效随时间而减退。阿片类药物所致的便秘粪便形成的时间延长水和电解质的吸收增加形成脱水的、体积大的粪便胆汁、胰腺和肠液分泌减少：消化能力降低与胃肠道平滑肌上的阿片类受体结合环形肌和纵形肌不协调的收缩：推动力减弱肛门括约肌张力增加所有阿片类药物都可能发生通常无法发生耐受阿片类相关的便秘治疗预防番泻叶片2片PObid或更多聚乙二醇17g加液体少许滑肠液或片剂，栓剂番泻叶茶，乳果糖，山梨醇一旦发生了便秘，应用纳曲酮或甲基纳曲酮阿片类药物导致的恶心呕吐大约15-30%的病人会发生恶心呕吐发病机制:对化学受体触发区域的刺激对胃肠道的直接作用导致胃排空延迟前庭敏感性增加常常伴有便秘;时间长可耐受预防性和积极治疗若无法控制则换药双吸收相：快速起效（<1h），作用持久（12h）全国上下对疼痛都缺乏一个医学上的一致意见:疼痛是可治的。疼痛的病因（n=3667）50％的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多不适用于急性疼痛的即时治疗ScimecaMM,etal.Cleelandetal,1994EuroJPain1998;2:239-249■口服给药，强调病人长期用药的方便性ClinJPain.按需给予阿片类药物以控制阵发性疼痛在合理评估和记录的基础上给予阿片类药物处方时，医生无需害怕触犯规律条文上市后研究慢性癌痛和非癌痛的成年患者3667/4196名患者参与实验，评估其最大效能和安全性一种以上的长效阿片类药物不能同时应用疼痛治疗作为理想医疗服务的一部分哌甲酯5-10mg上午和中午非选择性NSAIDs应慎用阿片类所致恶心的治疗缓解便秘给予抗呕吐药即时应用（PRN）:氟哌啶醇0.5-1mgPOq6-8h丙氯拉嗪10-25mgPOq6-8h如果不存在胃出口的梗阻,则换成或添加:甲氧氯普安10-20mgPOqid如有眩晕，给予经皮东莨菪碱/抗眩晕药5HT-3拮抗剂–临床资料尚不多阿片类药物的副作用

CNS副作用–镇静或意识混乱治疗起效时突然发作，通常几天后消失停药或减量后通常可逆转由于治疗前病人通常睡眠差，经常在用药后发生睡眠连续的状态，并非阿片类的副反应考虑应用CNS兴奋剂哌甲酯5-10mg上午和中午剂量从小量滴定添加不同阿片类药物的CNS症状各有不同阿片类所