肺部真菌感染诊断和治疗课件

一个简单问题您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A念珠菌B隐球菌C曲霉菌D毛霉菌E其他2023/6/81中文文献的答案地区 时间 人群 诊断标准 病原谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌重庆一院 00.1－03.6 COPD 3次痰 95.45% 2.3% 0 2.3%重庆中山 00.1-04.12 住院 2次痰 97% 3% 0 0PUMCH 86-96 住院 *3次痰/血/肺 79.5% 11.8% 0.78% 3.9%长春 01.1-04.6 脑卒中 3次痰 90.7% 3.11% 6.13% 0郑州 98.2－03.2 住院 3次痰 86.3% 6.8% 0 6.8%湖北 96.10-00.12 肺癌 3次痰 100%海口 02.8-03.8 住院 3次痰 97.5% 2.5%*符合上述条件者共127例(血培养阳性3例,肺部组织学检查阳性6例,BALF阳性1例,痰菌丝孢子阳性者42例次,痰培养3次阳性者94例次)2023/6/82中文文献解读多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%%)，曲霉菌比例上升（0－11.8%）。2023/6/83英文文献（SCI文献）的答案1988年－2019年，回顾性研究肺部真菌感染（140例）诊断标准：胸部影像学＋下列任一条1.肺组织病理或培养阳性2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据肺部真菌感染种类：曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。Chen，etal.Chest2019，1202023/6/84不同研究结论不同：差异在哪儿？采用的肺部真菌感染诊断标准不同中文：痰培养（3次）SCI文献：肺组织病理或培养阳性2023/6/85国内有病理证据的文献结果北京协和医院：1953年－1993年3447例尸检85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染，霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌＋隐球菌）占15％。中国人民解放军总医院：1954年－1991年2780例尸检深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。杜斌等。中华医学杂志2019，76(5)：352-354；曾木英等。北京医学1994，16(1)：47-48

2023/6/86有没有肺部真菌感染的统一诊断标准？欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组（EORTC）以及美国变态反应和感染性疾病协会真菌病研究组（MSG）在2019年颁布了深部真菌感染的诊断标准ClinInfectDis2019;34:7-142019年版在首页下载2019年版正在修订中（Dr.Donnelly教授演讲）中华内科杂志2019年也发表了“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准”（中华内科杂志。2019，44(7)：554-556

）侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)（中华内科杂志。2019，45(8)：697）中华医学会结核和呼吸分会正在拟定“肺部真菌感染标准”2023/6/87侵袭性真菌感染（IFI）定义2019年，欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组（EORTC）和美国真菌病研究组（MSG）对癌症及造血干细胞移植患者的IFIs定义达成共识。2019年5月5日CID在线发表，EORTC/MSG对IFD定义的修订。ClinInfectDis,2019,34:7-14ClinInfectDis,2019,46online2023/6/88目前肺部真菌感染诊断标准的共同点确诊定义：肺组织组织病理和/或组织培养如无法确诊，则采取分级诊断确诊（proven）

临床诊断（probable）拟诊（possible）2023/6/89确诊

（proven）

不考虑宿主因素及临床表现病理发现侵袭性真菌感染证据自感染部位（无菌部位）分离出致病真菌。2023/6/810临床诊断（probable）2023/6/811宿主因素（2019年）1.中性粒细胞减少：计数<0.5x109/L,≥10天；2.高危患者广谱抗生素治疗超过96h，仍持续发热；3.体温>38℃或<36℃，且存在下列任何一种易感因素：60天内出现过长期中性粒细胞减少（≥10天）30天内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂IFI病史患者同时患有艾滋病4.存在移植物抗宿主病（GVHD）的症状和体征；5.60天内使用类固醇激素（≥3周）。2023/6/812宿主因素（2019年）中性粒细胞减少：计数<0.5x109/L,≥10天；接受异基因干细胞移植；使用类固醇激素（相当于强的松0.3mg/kg/d）>3周；90d内接受其他T细胞免疫抑制剂治疗（例如：环孢菌素A、TNF-α阻滞剂、特异性单克隆抗体、核苷类似物）先天性严重免疫缺陷2023/6/813临床特征（2019年）－下呼吸道感染主要标准：CT－光晕征、新月体征、肺实变区域内空洞影次要标准：下呼吸道感染症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难）；胸膜摩擦音；不符合主要标准的肺部阴影；胸腔积液。2023/6/814临床特征（2019年）1.删除“次要标准”2.肺部真菌病：CT－结节影伴/不伴光晕征新月体征空洞影3.增加了“气管支气管真菌感染”的定义：支气管镜下发现溃疡、结节、伪膜、色斑或血痂。2023/6/815病原学（2019年）痰或BALF丝状真菌培养阳性；鼻窦吸出物丝状真菌镜检或培养阳性；痰或BALF丝状真菌、隐球菌镜检阳性；血或CSF中隐球菌乳胶凝集试验阳性；BALF、CSF1次或至少2次外周血半乳甘露聚糖抗原（＋）。2023/6/816病原学（2019年）直接证据:病理、镜检或培养间接证据：真菌抗原（GM，β-D-葡聚糖检测）。强调检测方法的标准化，推荐FDA推荐的试剂盒。2023/6/817拟诊（possible）拟诊宿主因素临床特征病原学2023/6/818“临床诊断”范围增加“拟诊”范围缩小“临床特征”更加严格“病原学”内容增加2019年和2019年定义比较

2023/6/819痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？人类口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰中可以分离出念珠菌属念珠菌肺炎少见发病率大约0.23－4.5％25例ICU患者的尸体解剖研究：10例（40％）念珠菌培养阳性，只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎El-EbiaryM.AmJRespirCritCareMed2019,156:583-590

2023/6/820微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响美国Ilinois大学微生物室2019年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”都报告给临床医生2019年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌病人的住院时间、花费、不必要的抗真菌治疗有显著下降（p<0.05）病人的住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%降到14.3%，p=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2019,41(12)：5645-5649

2023/6/821152例肺部真菌感染－病原谱的再评价单中心：PUMCH；回顾性研究2019年1月－2019年6月出院/死亡诊断“肺部真菌感染152例”确诊：38例probabale:24例Possible:35例colonization:55例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2019年4月2023/6/822152例肺部真菌感染－确诊38例病原菌 例数 百分比曲霉菌 15 39.5%

曲霉菌球 6APA＋CNPA 9隐球菌 13 34.2%毛霉菌 4 10.5%*其他霉菌 4 10.5%念珠菌 2 5.3%*枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2019年4月2023/6/823“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析 存活组(n=62) 死亡组(n=16) p值年龄 56.218.1 63.418.8 0.177性别（M/F） 33/29 9/7 1.0基础病白血病 2 2 0.185恶性肿瘤 3 1 1.0粒缺 1 2 0.387糖皮质激素 19 3 0.535APACHEII 10.83.5 16.13.0 0.001*非白念珠菌感染 22 4 0.557抗真菌药 58 14 0.597氟康唑 49 13 1.0曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2019年4月2023/6/824肺部真菌感染悬而未决的临床问题？3次合格痰培养念珠菌（＋），有没有临床意义？念珠菌支气管炎？存在吗？发病率多少？能自愈吗？念珠菌肺炎？发病率多少？能自愈吗？治疗首选是什么？AECOPD、RICU内发生的侵袭性曲霉菌肺炎与白血病和器官移植患者有何区别？影像学？诊断？治疗？愈后？免疫功能正常人群能否发生侵袭性肺部真菌感染？2023/6/825美国49家医院院内血液感染前10位病原体排位菌属分离率(%)粗计死亡率(%)1凝固酶阴性葡萄球菌31.9212金黄色葡萄球菌15.7253肠球菌11.1324念珠菌属7.6405大肠杆菌5.7246克雷伯菌属5.4277肠杆菌属4.5288假单胞菌属4.4339沙雷菌属1.42610草绿色链球菌1.423摘自EdmondMBetal.ClinInfectDis.2019.2023/6/826北京朝阳医院血培养中真菌分布2019-2019年：5400份血液和无菌体液标本分离真菌菌株117株阳性率2.17％栗方，曹彬等.中华医院感染杂志20192023/6/8272019-2019年：117株真菌对常见抗真菌药物的敏感性比较：氟康唑87%二性霉素B100%伊曲康唑93%5-FC93.9%北京朝阳医院血培养中真菌分布

和药敏分析栗方，曹彬等.中华医院感染杂志20192023/6/8282019-2019年：发病率逐年增加：0.53-0.74/1000例住院患者主要感染类型：菌血症（55.8%），腹腔感染（26%)，胸腔感染（9%)，胆道感染（7.8%)主要致病菌：白念(57.1%),热带(19.5%),光滑

(14.3%)，近平滑(2.6%)粗病死率37.7%，抗真菌治疗显著改善预后(病死率37.5%,vs72.7%，p=0.043)氟康唑是治疗的首选(79.2%－91.7%）北京朝阳医院侵袭性念珠菌病临床、抗真菌治疗和预后的关系曹彬，巫琳等.中华医学杂志（已修回）2023/6/829例1男，23岁，工人“高热、鼻衄1月”，04/07/23入院T400C，WBC0.32x109/L,HGB48g/l，Plt3x109/L骨髓涂片：再生障碍性贫血两次血培养：ESBL(+)Ecoli美罗培南＋阿米卡星＋左氧氟沙星：体温不降2023/6/830例17月30日呼吸急促，双肺湿罗音，右下肺呼吸音低7月23日7月30日2023/6/831例18月2日呼吸困难加重，插管、呼吸机治疗支气管镜：右中叶、右下叶基底段白色坏死物堵塞坏死物活检涂片：大量有隔菌丝坏死物培养：黄曲霉菌8月2日血培养：白色念珠菌2023/6/832例12023/6/833例12023/6/834下一节：肺部真菌感染诊断和治疗（二）

1.抗真菌药物分类

2.IDSAIDSA2019曲霉病治疗指南2023/6/835肺部真菌感染诊断和治疗（二）2023/6/836破坏膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类:

AmphotericinB AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB) Nystatin Liposomalnystatin影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）

三唑类：

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole

破坏细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）棘白菌素类: Caspofungin Micafungin Anidulafungin核酸代谢5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).抗真菌药物分类2023/6/837抗真菌药物一、多烯类

机制：结合真菌细胞膜上的麦角固醇，通透性增加普通两性霉素B：AMB0.75-1mg/kg/d脂质体：AMB脂质体复合物[ABLC]5mg/kg/day

脂质体AMB(L-AMB)3-5mg/kg/dayAMB胶态分散剂[ABCD]3-4mg/kg/day2023/6/838

三唑类

机制：抑制真菌依赖细胞色素P450酶羊毛固醇14-α-去甲基酶而影响麦角固醇的生物合成

1.氟康唑：对侵袭性曲霉病没有抗菌活性

2.伏立康唑：PO和IV剂

FDA批准用于侵袭性曲霉病的初始治疗剂量：IV，负荷量6mg/kg，Q12H，连用2次，继以4mg/kgQ12H(肾功能损害时注意)

常规口服：200mgQ12H

副反应:暂时的视觉障碍（主要以闪光幻视为特征）；肝毒性；皮疹；幻视及其他2023/6/839

三唑类

3.伊曲康唑：侵袭性曲菌病的补救治疗胶囊：禁食状态时吸收很少400mg/day口服液：2.5mg/kg一天2次静脉制剂：200mg，一天2次，连用2天，继之200mg，一天1次，最多12天副反应：恶心、呕吐、高甘油三脂血症、低钾血症、肝酶升高2023/6/840

三唑类

4.泊沙康唑：口服剂型美国：允许作为白血病和MDS病人和异基因HSCT受者患有GVHD时侵袭性曲霉菌病的预防用药。欧洲：可用于治疗对AMB和伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病剂量：预防剂量是200mg，每天3次，补救治疗的剂量是800mg，分2或4次2023/6/841

棘白菌素类（IV剂型）

机制：非竞争的抑制真菌细胞壁中的1,3-β葡聚糖常见副反应：包括肝转氨酶升高，胃肠不适和头痛药物相互作用：减低他克莫司曲线下面积～20%CsA增加卡泊芬净曲线下面积～35%；卡泊芬净：proven/probable侵袭性曲霉病病人中难治性或不能耐受其他推荐治疗的病人推荐剂量：D170mg，继之50mg/d（～1h）米卡芬净和阿尼芬净2023/6/842IDSA2019曲霉病治疗指南2023/6/843曲霉病的种类主要包括侵袭性曲霉病可累及多个器官系统，主要累及肺肺曲霉菌球过敏性支气管肺曲霉病重点介绍侵袭性曲霉病2023/6/844治疗侵袭性曲霉病原则侵袭性曲霉病是死亡率非常高的疾病，尤其在免疫抑制患者，即使治疗后死亡率仍高，所以治疗应及早和积极因为对于免疫功能低下的患者该病是非常致命的……必须着手迅速且积极的救治工作，治疗在怀疑到该病时就要开始，而不需要明确的证据临床医生经常会发现某些侵袭性肺曲霉菌病的怀疑证据而不是明确的证据，此时治疗就应该开始剂量和疗程应充足

2023/6/845侵袭性曲霉病的治疗包括侵袭性肺曲霉病、侵袭性窦曲霉病、CNS曲霉病

初始治疗：伏立康唑（AI）6mg/kgq12hIV第一天，继之4mg/kgq12hIV；口服200mgq12h替换治疗：L-AMB,ABLC，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑联合治疗由于缺少临床数据而不常规推荐；某些患者可考虑加药或换药进行挽救性治疗

2023/6/846侵袭性曲霉菌治疗指南：IDSA2019WalshTJ,etal.ClinInfectDis,2019;46:327-60Alternatitive=salvage(refractoryorintoleranttoinitialtherapy)2023/6/847治疗指南－侵袭性肺曲霉病(IPA)疗程：通常建议至少6-12周，整个免疫抑制期间已成功治疗IPA，接着又需要免疫抑制的病人，重新开始抗真菌治疗会预防感染的复发。治疗监测:所有症状和体征的临床评估，