阿加曲班心内科

成分和规格商品名:达贝剂型:注射剂规格:每支安瓿20ml:10mg化学成分：阿加曲班分子量：527，小分子直接凝血酶抑制剂当前第1页\共有37页\编于星期六\11点研究背景及国外使用情况阿加曲班中国日本韩国美国小分子直接凝血酶抑制剂2005年,SFDA批准上市急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、ATⅢ缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5个适应症Ⅱ型HIT患者的血栓形成的预防和治疗存在HIT风险的患者进行PCI的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症当前第2页\共有37页\编于星期六\11点血栓形成机制示意图胶原内外源凝血途径凝血酶血小板激活ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白血小板聚集X因子激活阿司匹林氯吡格雷肝素类药物阿加曲班当前第3页\共有37页\编于星期六\11点抑制纤维蛋白生成ⅩⅢⅩⅢa阿加曲班纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝血酶××抑制纤维蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促进纤溶。当前第4页\共有37页\编于星期六\11点阿加曲班的药代动力学

血药浓度静脉用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期较短(终端清除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28当前第5页\共有37页\编于星期六\11点新型抗凝剂的设计理念传统药物的局限性：抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性作用靶点多，安全性低当前第6页\共有37页\编于星期六\11点1.直接抗凝直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纤维蛋白、肝素结合部位纤维蛋白原结合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.直接间接当前第7页\共有37页\编于星期六\11点ThrombosisandCardiovascularDisease，Volume164,

1984,

pp65-80

随着动脉闭塞症严重程度的增大，ATⅢ活性随之下降当前第8页\共有37页\编于星期六\11点检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期冠状动脉粥样硬化患者ATⅢ活性显著低于健康对照组当前第9页\共有37页\编于星期六\11点JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5PCI术后次日上午ATⅢ活性降低到70%以下的患者多达21%当前第10页\共有37页\编于星期六\11点2.深入抗凝Blood.1998.92(6):2064-2074.ThrombosisandHaemostasis199574(3)962-8StraitPharmaceuticalournal2006Vol18No6肝素/低分子肝素达贝血栓中的凝血酶血栓中的纤维蛋白网比较阿加曲班肝素低分子肝素分子量527120005000结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性当前第11页\共有37页\编于星期六\11点阿加曲班量效关系稳定，在较宽的剂量范围内不会引起aPTT的过度延长。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–123.安全抗凝--量效关系稳定当前第12页\共有37页\编于星期六\11点什么是HIT?中文名：肝素诱导的血小板减少症英文名：Heparin-InducedThrombocytopenia定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）肝素类药物：大分子蛋白质类药物阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗

体产生交叉作用3.安全抗凝--不引起HIT当前第13页\共有37页\编于星期六\11点HIT发生率、死亡率Heparin-inducedthrombocytopenia,aprothromboticdisease,HematolOncolClinNorthAmFunctionalcharacterizationofantibodiesagainstheparin-plateletfactor4complexinheparin-inducedthombocytopeniapatientsinAsian-Indians:relevancetoinflammatorymarkers,BloodCoagulationandFibrinolysisTemporalaspectsofheparin-inducedthrombocytopenia,NEnglJMed④ArgatrobanAnticoagulantTherapyinPatientsWithHeparin-InducedThrombocytopenia，Circulation60万1.8万（3%）30万（38%-76%）9万死亡率25%-30％

每年新发HIT被诊断与救治血栓并发症死亡36.4%（美）/27.6%（中）使用肝素后，血小板减少14当前第14页\共有37页\编于星期六\11点达贝优势药理作用机制先进抗凝不受内源性因素（ATIII）影响拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长深入抗凝安全抗凝直接抗凝抗凝作用可控不增加出血风险不引起HIT

当前第15页\共有37页\编于星期六\11点达贝在ACS抗凝治疗中的应用当前第16页\共有37页\编于星期六\11点达贝在ACS抗凝治疗中的应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班当前第17页\共有37页\编于星期六\11点参见《阿加曲班美国说明书》给药方法首剂量350μg/kg静推3～5min维持量25μg/kg/min持续输入监测方法给首剂量5～10min后，监测ACT维持在300～450s美国PCI抗凝当前第18页\共有37页\编于星期六\11点参见2011年5月日本获批新适应症术中首剂量100μg/kg静推3～5min维持量6μg/kg/min持续输入，一直给药至术后4小时术后若仍需抗凝治疗的，剂量减为0.7μg/kg/min（6支/Day）日本PCI抗凝当前第19页\共有37页\编于星期六\11点适合中国的抗凝：301试验简介中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483当前第20页\共有37页\编于星期六\11点适合中国的抗凝：301试验简介普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483普通肝素组阿加曲班组P值每例患者置入支架的数量(枚)2.14±0.771.92±0.86＞0.05手术持续时间（min）88.9±21.382±19.4＞0.05安全性评价普通肝素组阿加曲班组P值血栓事件(例)00＞0.05出血事件(例)30＞0.05当前第21页\共有37页\编于星期六\11点给药后10min给药后60min手术结束普通肝素组343.32±44.70291.26±46.79247.16±41.38阿加曲班组289.60±20.88288.40±21.61278.65±20.51普通肝素组有13例患者因ACT值＜250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值＜250s而追加100μg/kg阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效性与稳定性两组患者给药前后ACT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483适合中国的抗凝：301试验简介当前第22页\共有37页\编于星期六\11点术前给药后10min手术结束后60min普通肝素组35.68±3.04182.16±4.38169.13±6.35阿加曲班组37.18±3.7281.69±21.4956.21±15.68两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。两组患者给药前后APTT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483适合中国的抗凝：301试验简介当前第23页\共有37页\编于星期六\11点PCI术后抗凝—预防再狭窄支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用CircJ2004;68:615–622当前第24页\共有37页\编于星期六\11点达贝在ACS抗凝治疗中的应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班当前第25页\共有37页\编于星期六\11点当前第26页\共有37页\编于星期六\11点阿加曲班低剂量(38例)100μg/kg+1μg/kg/min30天内临床终点6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s90min,血管造影,TIMI等级肝素(40例)70U/kg+15U/kg/h阿加曲班高剂量(47例)100μg/kg+3μg/kg/minTPA90min给予100mg125例AMI患者(发病＜6h)，口服阿司匹林STEACS辅助溶栓治疗JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.1999;33(7):1879–1885.当前第27页\共有37页\编于星期六\11点研究结果TIMIIII级比例普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量发病0-3小时56.6%61.9%58.3%发病3-6小时20.0%50.0%57.1%*对发病在3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMI达Ⅲ级的患者比例(P<0.05)，增强t-PA的血管再通效果。安全性阿加曲班组大出血发生率较肝素组低。普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量大出血发生率10%（4/40）2.6%（1/38）4.3%（2/47）当前第28页\共有37页\编于星期六\11点达贝在ACS抗凝治疗中的应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班当前第29页\共有37页\编于星期六\11点2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-Elevation

AcuteCoronarySyndromes2014年美国NSTEACS指南

当前第30页\共有37页\编于星期六\11点4.3.2.5.ArgatrobanArgatroban,adirectthrombininhibitor,isindicatedforprophylaxisortreatmentofthrombosisinpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia,includingthoseundergoingPCI.Steadystateplasmaconcentrationsareachievedin1to3hoursafterintravenousadministration.Becauseofitshepaticmetabolism,argatrobancanbeusedinpatientswithrenalinsufficiency.Theusualdoseis2mcg/kgperminutebycontinuousintravenousinfusion,adjustedtomaintaintheactivatedpartialthromboplastintimeat1.5to3timesbaseline(butnot>100s).4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPatientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不全患者；通常以2µg/kg/min的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使aPTT值维持在基线的1.5-3倍（不超过100s）。当前第31页\共有37页\编于星期六\11点NSTEACS抗凝治疗301医院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中的应用，中国医药导报，2009（11）1其它用药经验：10mg（1支），BID阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（×109/L）变化组别治疗前治疗后2h治疗后4h治疗后12h治疗后24h治疗后48h阿加曲班组150±20151±17154±18148±20150±19147±17肝素组148±20144±21131±21126±20124±25126±21当前第32页\共有37页\编于星期六\11点与肝素类药物的比较当前第33页\共有37页\编于星期六\11点新型抗凝剂新在哪里？阿加曲班肝素低分子肝素分子量527120005000作用方式直接不依赖ATIII间接依赖ATIII间接依赖ATIII作用靶点凝血酶凝血酶Xa因子凝血酶（次）Xa因子（主）来源化学合成人工提取提取后加工免疫原性无有有半衰期45min与剂量相关3.5小时清除代谢肝脏肾脏、网状内皮系统肾脏、网状内皮系统直接抗凝深入抗凝安全抗凝当前第34页\共有37页\编于星期六\11点阿加曲班的最新动态新文章RecurringExtracorporealCircuitClottingDuringContinuousRenalRepla