镇痛药和镇咳祛痰药药物化学

镇痛药和镇咳祛痰药药物化学第一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二2314合成镇痛药镇咳药祛痰药吗啡及其衍生物第五章镇痛药和镇咳祛痰药第二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二学习目标1．掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶的结构特点、理化性质、作用

用途、不良反应、用药注意事项和贮存保管;2.熟悉枸橼酸芬太尼、喷他佐辛、盐酸美沙酮、布托啡诺及

盐酸右美沙芬的结构特点、理化性质、作用用途、不良反

应、用药注意事项和贮存保管;3．了解镇痛药、镇咳祛痰药的分类；了解磷酸苯丙哌林、盐

酸氨溴索及盐酸溴己新的结构特点和作用用途。4．学会应用该类药物的理化性质解决药物的调剂、贮存保

及临床使用等实际问题。第三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克

疼痛是伤害性刺激作用于机体引起的一种复杂的生理心理现象，许多疾病的常见症状。第四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二疼痛急性的疼痛是一种“好痛”，是机体的一套报警系统，起着促进机体免受进一步伤害的作用。慢性的疼痛是一种“坏痛”，起着消耗和破坏性的作用。第五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二

[定义]镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。临床用于锐痛-----严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛。镇痛药第六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二镇痛作用特点:（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；（锐痛＞钝痛）（3）镇痛同时伴有镇静作用；（4）又称麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品。（5）按结构和来源可分为吗啡及其衍生物、合成镇痛药和内源性阿片样镇痛物质。第七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性吗啡的作用机制：吗啡在不同脑区（或外周部位）与阿片受体结合激动阿片受体→激活抗痛系统→镇痛等效应第八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二第一节吗啡及其衍生物吗啡从罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的药用历史。

一、吗啡

第九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。阿片中至少含有25种以上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），其中吗啡(morphine)的含量占10%~20%。第十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二第十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二盐酸吗啡化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物代表药物：★ABCDE﹡﹡﹡﹡﹡第十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二（1）A环为苯环，3位上连有一酚羟基；（2）A、B和C环构成部分氢化的菲环。（3）D环为直立于环平面的哌啶环，N上连有一甲基；（4）C和D环构成部分氢化的异喹啉环（5）E环氢化呋喃环，由连接A环与C环的氧桥而构成。

BEDA3C6结构特点吗啡共有5个手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14

，仅左旋体有药效。第十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二理化性质1、性状:

MorphineHydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。第十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二2、酸碱性Morphine为两性化合物:

酚羟基(酸性)叔胺基(碱性)

药用盐酸盐酚羟基叔胺基第十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二3、还原性:结构中含有酚羟基，在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（又称双吗啡）和N-氧化吗啡。伪吗啡N-氧化吗啡第十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二

因此在配制吗啡注射液时应注意采取措施防氧化①调节pH3.0～5.0；②加入抗氧剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；

③

充入惰性气体；

④加乙二胺四乙酸二钠（EDTA）试剂做金属离子螯合剂，与金属离子形成配合物，减少其影响；⑤应避光密闭保存。第十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二4、脱水重排：Morphine在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡阿扑吗啡邻醌化合物（红色）第十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二5.吗啡被铁氰化钾氧化

可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，再与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色。可待因无此反应。第十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二6、颜色鉴别反应①与中性FeCl3试液反应→蓝色②与甲醛-硫酸试液反应→紫堇色

(Marquis反应)③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→棕绿色

(Frohde反应)第二十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。应用第二十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二1、一般反应：嗜睡、眩晕等2、耐受性和成瘾性：停药出现烦躁、易怒、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹痛、虚脱等戒断症状，引发患者的强迫觅药行为3、急性中毒：主要表现有昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、血压剧降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。不良反应第二十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二二、吗啡的半合成衍生物

吗啡毒副作用较多，连续使用可产生成瘾性和依赖性，一旦停药即可出现戒断症状。所以对吗啡进行结构改造或简化，获得无成瘾性、无呼吸抑制等副作用，且比吗啡更好的药物成了研究开发的新目标。吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，是中枢性催吐药。临床上常用其盐酸盐。第二十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二盐酸阿扑吗啡

ApomorphineHydrochloride第二十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二1.Morphine在酸性中加热，脱水重排生成阿扑吗啡，有邻二酚羟基结构，可被氧化为邻醌型化合物显红色。阿扑吗啡邻醌化合物（红色）第二十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二2.鉴别方法

阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。第二十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂，主要用于食毒物而不宜洗胃患者的催吐。作用用途第二十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二

对吗啡进行了结构改造，还可得到许多新的药物，它们的作用特点各异。如下：可待因吗啡33位酚羟基醚化第二十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二酚羟基乙醚化吗啡3海洛因36吗啡两个羟基乙酰化乙基吗啡第二十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二烯丙吗啡17吗啡17位氮上为烯丙基17吗啡17位氮上为烯丙基6位羟基酮基化纳洛酮第三十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二合成镇痛药按化学结构类型可分为：哌啶类、苯吗喃类、氨基酮类、吗啡烃类等吗啡全合成代用品苯基哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡烃类第二节合成镇痛药第三十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二一.哌啶类化合物哌替啶的结构简单，仅具有吗啡的A环和E环。盐酸哌替啶(度冷丁)

化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐★AE第三十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二理化性质1.游离体熔点与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物，干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30～31℃第三十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二2.稳定性

具有酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易。在pH=4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。酯键第三十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二3.特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。黄色沉淀4.本品与甲醛-硫酸试液反应呈橙红色第三十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二临床用途

镇痛作用约为吗啡的1／10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。

常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）

成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡用于麻醉前给药，并可与氯丙嗪、异丙嗪等合用进行人工冬眠。第三十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二不良反应

眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸第三十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二枸橼酸芬太尼1.能与三硝基苯酚试液作用，析出沉淀，熔点为173～176℃2.能与甲醛-硫酸试液反应，显橙红色。EA第三十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二作用用途

本品为强效镇痛药，镇痛作用是吗啡的80～100倍。适用于外科手术前后的镇痛、诱导麻醉和癌症晚期的镇痛等。第三十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二二、苯吗喃类

吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物，C、D环不是镇痛活性所必需的苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性结构简单，容易合成苯吗喃母核第四十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基

-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇

﹡﹡﹡第四十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二理化性质1.结构中有三个手性碳，具有旋光性，临床上用其消旋体。2.结构中存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。3.其盐酸溶液与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去。

第四十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二临床用途苯吗喃类三环化合物第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药主要用于镇痛,为吗啡的1/3，为哌替啶的三倍，临床上适用于各种剧烈疼痛，如创伤、烧伤、术后疼痛等，也适用于各种慢性钝痛。优点是副作用小，成瘾性小。第四十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二三、氨基酮类该类药物只保留吗啡结构中的A苯环以及碱性氮原子（无哌啶环），其余四环均断开，形成开链结构。如：美沙酮第四十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二盐酸美沙酮﹡又名盐酸美散痛。第四十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二理化性质

1.药用外消旋体(左旋体活性>右旋体)。

2.羰基位阻大,不与羰基试剂发生缩合反应。3.叔胺可与生物碱沉淀试剂反应。

第四十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二作用用途1.镇痛作用与吗啡相当，特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。2.阿片类药物撤药后发生的急性戒断症状是一种“自限性障碍”，如无严重身体并发症，大部分急性戒断症状经14～21天的时间可达到不同程度的缓解。采用美沙酮替代递减可使患者痛苦较小和比较安全地度过急性戒断期。所以可用于对吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。

第四十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二不良反应

虽然耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。但长期应用也能成瘾。本品的毒性较大，有效剂量与中毒量较接近，安全性小。呼吸功能不全者禁用。第四十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二四、吗啡烃类

吗啡烃是吗啡分子去除D环后的衍生物。如布托啡诺，镇痛作用是吗啡的5倍，布托啡诺对减轻中度至重度疼痛，作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向，是成瘾性小的镇痛药。

布托啡诺Butorphanol第四十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二咳嗽和咯痰是呼吸系统疾病的主要症状，二者往往同时存在，互为因果。

临床上常将祛痰和镇咳类药物配合应用，以发挥协同作用提高疗效。镇咳祛痰药第五十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二是延髓咳嗽中枢受到刺激引起的一种神经反射过程。是为消除呼吸道分泌物和气道内异物（痰液）的一种突然爆发性的呼气动作。咳嗽：为呼吸系统疾病最常见的症状第三节镇咳药第五十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二长期、频繁、剧烈咳嗽属病理现象气胸、肋骨骨折、尿失禁、咯血、伤口裂开、腹直肌撕裂、纵隔积气…轻度咳嗽有利于排痰，但剧烈而频繁的咳嗽可影响患者休息和睡眠，甚至引发并发症。咳嗽的危害第五十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二按其作用部位分为两类：

①中枢性镇咳药。

可待因、福尔可定、右美沙芬、喷托维林等。

②外周性镇咳药。

苯佐那酯、苯丙哌林等。镇咳药是一类作用于咳嗽中枢和外周，抑制咳嗽反射的药物。第五十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二磷酸可待因又名甲基吗啡。稳定性：无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。一、中枢性镇咳药第五十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二可待因吗啡3酚羟基醚化第五十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二（1）.碱性水溶液加入氨试液使成碱性，不产生沉淀；加入氢氧化钠溶液，可析出白色沉淀，熔点为154～158℃可待因碱性大于氨试液，小于氢氧化钠第五十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二（2）结构中没有游离酚羟基直接加三氯化铁试液不显色；但若加入浓硫酸与三氯化铁试液共热，则因醚键断裂产生

酚而显蓝色。第五十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二（3）具有吗啡烷类生物碱结构与甲醛-硫酸试液反应(Marquis反应)显红紫色与亚硒酸-硫酸试液作用显绿色，渐变为蓝色。

——特征性强，用于鉴别。第五十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二3Ag+＋3H2PO4-→Ag3PO4