拟胆碱临床-课件

第六章胆碱受体激动药

(cholinoceptoragonists)

可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用拟胆碱药分类胆碱受体激动药（直接拟胆碱药）M、N受体激动药M受体激动药N受体激动药

抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药）可逆性难逆性AchAchM受体N受体M样作用N样作用

图胆碱能神经突触●分类1.M,N受体激动药Ach,卡巴胆碱2.M受体激动药毛果芸香碱3.N受体激动药烟碱(尼古丁)胆碱酯类生物碱类第一节M胆碱受体激动药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

化学结构：季铵碱类内源性：Ach为胆碱能神经递质。人工合成：药用的Ach为人工合成品。由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药胆碱酯类(M、N受体激动药）[药理作用]1.心血管系统血管扩张作用：血管内皮细胞M3-R减慢心率:窦房结减慢房室结和普肯耶纤维传导减弱心肌收缩力：心房，心室缩短心房不应期2.胃肠道3.泌尿道4.其他腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管[药理作用]乙酰胆碱AChM样作用：眼，腺体，支气管，心血管，胃肠道，泌尿道N样作用：激动N1胆碱受体副交感神经兴奋交感神经兴奋激动N2胆碱受体骨骼肌收缩中枢作用大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主胆碱脂类药物卡巴胆碱(carbachol)局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)临床主要用于口腔粘膜干燥。对心血管系统作用明显，副作用多。贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症

毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)作用机制选择性(直接)激动M受体。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。生物碱类(M受体激动药)药理作用1眼⑴缩瞳：●机制⑵降低眼内压:●机制⑶调节痉挛：●机制房水产生及回流1眼2.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加

药理作用[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物青光眼开角型(慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。闭角型(急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压升高。1.青光眼2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.其他可治疗颈部放疗后的口腔干燥抗胆碱药阿托品中毒解救[临床应用]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副作用。（M样作用：出汗，唾液分泌等）[不良反应]M胆碱受体激动药

—毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品）作用

☆对眼的作用缩瞳

降眼压

调节痉挛视近物清晰、远物模糊促进腺体分泌唾液腺、汗腺用途☆青光眼开角型闭角型虹膜睫状体炎（与扩瞳药交替）毒蕈碱(muscarine)经典的M胆碱受体激动药我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不同,其中神经毒素如:捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后可出现中毒第二节N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。烟碱(Nicotine,尼古丁）长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。吸烟有害第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

Ach

胆碱+乙酸本类药物可抑制AchE,使突触间隙ACh增多,产生拟胆碱作用

本类药物的作用实际是Ach的作用AchE——————————————————————————胆碱酯酶主要存在部位特点——————————————————————————乙酰胆碱酯酶胆碱能神经末梢对Ach特异性高（acetylcholinesterase,

AChE)突触间隙假性胆碱酯酶血浆、肝、肾对Ach特异性较（pseudocholinesterase）

神经胶质细胞低，可水解其（血清胆碱酯酶）它胆碱酯类——————————————————————————胆碱酯酶的分类及特点AchEAch-AchE复合物胆碱乙酰化AchE乙酸Ach易逆性AchE抑制剂与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明难逆性AchE抑制剂与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。有机磷酸酯类

AchE抑制剂易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）他克林（racrine）眼缩瞳，降眼压，调节痉挛兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌兴奋骨骼肌其它作用腺体分泌增加收缩支气管、输尿管平滑肌心血管系统表现为心率减慢，心输下降兴奋中枢作用易逆性抗AChE药一般特性重症肌无力新斯的明吡斯的明安贝氯铵腹气胀、尿潴留新斯的明青光眼毒扁豆碱

地美溴铵解毒竞争性肌松药新斯的明依酚氯铵加兰他敏M-受体阻断药毒扁豆碱阿尔茨海默病他克林多奈哌齐加兰他敏[临床应用]体内过程毒扁豆碱等叔胺类化合物易透过血脑屏障，滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产生全身作用新斯的明等季铵类化合物口服吸收差，不易透过血脑屏障新斯的明Neostigmine

体内过程含有季铵基团，不易透过血脑屏障与角膜药理作用骨骼肌作用最强胃肠道、膀胱平滑肌作用强对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱临床应用与不良反应禁忌症1.重症肌无力一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接头的N2受体受到损害。2.手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒临床应用不良反应

过量↗M样症状—恶心、呕吐、腹痛、腹泻阿托品

↘N样症状—肌肉颤动，肌无力加重[禁忌症]机械性肠梗阻，尿路梗阻支气管哮喘●叔胺类化合物易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制●

主要应用：局部滴眼治疗青光眼解毒●对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine)毛果芸香碱毒扁豆碱作用特点作用温和而短暂作用强，持久作用机制直接激动瞳孔括约肌上的M受体间接激动瞳孔括约肌的M受体不良反应收缩睫状肌，可致视力模糊睫状肌痉挛，常引起眼痛，头痛，视力模糊等毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别思考题

1．去动眼神经的家兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？他克林(tacrine)能易逆性抑制中枢AChE活性主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）肝毒性发生率高吡斯的明(pyridostigmine)重症肌无力，术后腹胀和尿潴留依酚氯铵(edrophoniumchloride)诊断重症肌无力安贝氯铵(ambenoniumchloride)重症肌无力地美溴铵(demecariumbromide)青光眼多奈哌齐(donepezil)阿尔茨海默病加兰他敏(galanthamin)重症肌无力，解毒，AD其他药物●几无临床应用价值●主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫,敌敌畏，内吸磷，对硫磷●有些作战争毒气：沙林，梭曼，塔崩难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（organophosphat）

胃肠道（口服）

呼吸道（吸入）

皮肤吸收

粘膜吸收中毒途径[有机磷农药中毒机制]急性中毒（胆碱能危象，acutcholinergiccrisis）胆碱能神经突触（M样作用）胆碱能神经肌肉接头（N样作用）中枢神经系统慢性中毒神经衰弱综合征腹胀、多汗中毒表现M样作用：眼，腺体，支气管，心血管，胃肠道，泌尿道N样作用：激动N1胆碱受体副交感神经兴奋交感神经兴奋激动N2胆碱受体骨骼肌收缩中枢作用大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主中毒表现1M样作用眼：瞳孔缩小腺体：分泌增加→流涎，出汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩腺体分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌收缩→恶心，呕吐，腹痛，腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩→小便失禁心血管系统：心率减慢，血压下降中毒表现呼吸困难，肺水肿2N样作用

N1受体+N2受体+↙↘↓

眼，腺体，心血管骨骼肌收缩胃肠道，膀胱心率增加↓同M样作用血压增高肌束颤动3中枢症状Ach↑↑→兴奋M1受体→兴奋

→兴奋M2受体→抑制＞先兴奋后抑制

→兴奋N受体→兴奋

↙↘

呼吸中枢抑制循环中枢抑制中毒诊断及防治诊断：临床体征；测红C及血浆AChE活性预防：宣传教育，劳动保护，药品管理急性中毒的治疗1)迅速消除毒物以免继续吸收（敌百虫）2)尽快使用解毒药物

阿托品

AChE复活剂●缺点

①不能阻断N2受体，对肌束颤动无效②拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差

③不能复活AChE●用法

较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。M受体阻断药阿托品[解毒机制]●是一类具有肟类结构（=NOH)的化合物，能使被有机磷酯类抑制的AChE恢复活性①与磷酰化AChE生成磷酰化氯解磷定②与体内游离有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定●对体内积聚的Ach无直接作用

胆碱酯酶复活药氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)碘解磷定(pralidoximeiodide,