环孢素肾毒性的理性思考课件

环孢素肾毒性的理性思考（优选）环孢素肾毒性的理性思考环孢素肾毒性:历史Calne等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317环孢素肾毒性机制环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素环孢素＋钙调神经蛋白活性－活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素γ、肿瘤坏死因子等等－－－免疫抑制疗效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-ß、内皮素1等等，导致其肾毒性环孢素肾毒性概述特征改变肾小动脉改变，尤其是入球小动脉肾小管间质改变分类急性毒性慢性毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S环孢素急性肾毒性定义肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性原因环孢素强效收缩入球小动脉环孢素激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS）临床特征开始治疗后早起出现一过性血清肌酐升高高血压减低剂量或停药后迅速恢复正常由下列因素介导内皮素活性增强血管紧张素II水平升高内皮合成、分泌NO的减少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S在肾毒性和免疫抑制疗效之间:如何权衡?32%(57/176)Calne等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性NEnglJMed.KidneyInternational2002;61:1801–1805血清肌酐水平升高最大幅度vs.免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析安全的双重保障:理性选择,规范使用59(2001),pp.发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者59(2001),pp.临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能安全的双重保障:理性选择,规范使用重度蛋白尿持续>30天环孢素强效收缩入球小动脉环孢素治疗期间肾病综合征复发次数/年发生环孢素肾毒性的危险因素血清肌酐水平升高最大幅度vs.Cattran,2001重度蛋白尿持续>30天环孢素慢性肾毒性血流动力学改变导致结构改变非剂量依赖性不可逆可以导致肾功能异常和ESRF由下列细胞因子介导转化生长因子(TGF-ß)血小板生长因子(PDGF)成纤维细胞生长因子(FGF)肿瘤坏死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S环孢素肾毒性组织学改变急性肾毒性功能性 无结构改变肾小管毒性 肾小管空泡改变肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变慢性肾毒性肾小管间质纤维化 肾小管纤维化和萎缩慢性肾小动脉病变 透明样组织代替小动脉平滑肌目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:

获益>风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用在肾毒性和免疫抑制疗效之间:如何权衡?肾毒性免疫抑制功效的收益?环孢素的收益:器官移植领域环孢素诞生后器官移植存活率提高20-30%全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活环孢素的收益:器官移植领域罗马LaSapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代vs.环孢素后时代环孢素显著提高肾移植患者存活率P<0.05TransplantationProceedings,36(Suppl2S),158S162S(2004)生存率(%)环孢素的收益:其他领域环孢素治疗各型肾病综合征,实现安全性和疗效的完美平衡有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解肾毒性危险很低研究环孢素n环孢素疗效肾病综合征缓解率％肾功能肾间质纤维化Ghiggeri,20045536%疗效持续81个月↓ESRF%肾功能无进行性恶化未发生*Cattran,19992626周：70%104周：40%4年时，ESRF危险↓70%－Alexopoulos2006初始治疗5185%肾功能无进行性恶化－维持治疗26全部患者均保持缓解肾功能无进行性恶化－Cattran,20012826周：75%78周：40%肾功能无进行性恶化－Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%肾功能无进行性恶化未发生**Husseini2005117儿童87%肾功能无进行性恶化4.4%#免疫抑制剂安全性比较:环孢素vs.环磷酰胺Immunosuppressiveagentsinchildhoodnephroticsyndrome:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927研究设计17项随机对照研究(1966-1999)631例儿童肾病综合征患者涉及免疫抑制剂环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢素KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927肾毒性并不是环孢素常见的不良反应环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛患者比例(%)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927环孢素的常见不良反应更加轻微环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应CTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少环磷酰胺环孢素研究数量不良反应发生率研究数量不良反应发生率感染71%(2/203)白细胞减少<5000/mm3632%(57/176)由于白细胞减少停药69%(17/182)血小板减少42%(3/143)脱发414%(26/188)膀胱炎44%(7/188)牙龈增生228%(13/56)多毛234%(19/56)高血压24%(2/56)肌酐水平升高29%(5/56)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927小结对于器官移植领域环孢素显著降低移植物丢失危险，提高存活率对于肾病综合征环孢素有效缓解蛋白尿，肾毒性发生率很低与其他免疫抑制剂比较环孢素最常见的不良反应更加轻微应用环孢素的收益>>风险目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益>风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用危险因素分析:研究1Riskfactorsforcyclosporine-inducedtubulointerstitiallesionsinchildrenwithminimalchangenephroticsyndromeKidneyInternational2002:1801–1805Calne等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性Matsumoto2004小剂量环孢素未引起明显肾毒性环孢素肾毒性的理性思考发生环孢素肾毒性的危险因素631例儿童肾病综合征患者血管紧张素II水平升高表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化血管紧张素II水平升高发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能血管紧张素II水平升高环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%)环孢素强效收缩入球小动脉免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析50-100ng/ml环孢素显著提高肾移植患者存活率临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能起始剂量3mg/kg谷浓度－生物利用度呈线性关系研究设计研究目的确定儿童MCD肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素发生肾毒性的危险因素研究对象37例儿童肾病综合征患者激素依赖型28例 激素抵抗型9例MCNS29例 FSGS3例 MCD3例KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素用法环孢素剂量起始剂量3mg/kg维持谷浓度100-150ng/ml环环孢素疗程至少18个月(平均30.3个月)KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素肾毒性vs.各方面因素个项因素环孢素诱导小管间质改变P值阳性(N=13)阴性(N=24)男/女11/218/6ns起始激素治疗反应(依赖/抵抗)8/520/4ns起始肾脏病理分型(MCNS/其他)8/421/2ns开始环孢素治疗的年龄8.37.7ns环孢素治疗期间肾病综合征复发次数/年0.950.61ns环孢素疗程(月)37.926.10.003环孢素疗程>24个月(是/否)11/28/160.006环孢素治疗期间重度蛋白尿持续时间(天)5925.70.024环孢素治疗期间重度蛋白尿>30天(是/否)9/45/190.006开始环孢素治疗时的血清肌酐(mg/dL)0.390.42ns环孢素治疗结束时的血清肌酐(mg/dL)0.510.46ns血清肌酐最大增长幅度%35.822.2ns平均环孢素谷浓度ng/mL11095ns开始环孢素治疗时的尿ß2微球蛋白ug/L136148ns环孢素治疗结束时的尿ß2微球蛋白ug/L11095ns发病年龄(岁)4.85.4ns发病－开始环孢素治疗的时间(年)2.42.1ns重度蛋白尿持续时间vs.环孢素肾毒性重度蛋白尿持续时间>30天，发生肾毒性危险增加重度蛋白尿持续时间环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素疗程vs.环孢素肾毒性环孢素疗程>24个月，发生肾毒性危险增加环孢素疗程环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素肾毒性的独立危险因素发生环孢素肾毒性的独立危险因素包括环孢素疗程>24月环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续>30天KidneyInternational2002;61:1801–1805相对危险P环孢素疗程>24月12.390.013环孢素治疗期间重度蛋白尿持续>30天9.690.015危险因素分析:研究2Riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithautoimmunediseases.InternationalKidneyBiopsyRegistryofCyclosporineinAutoimmuneDiseasesNEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60肾小管间质纤维化 肾小管纤维化和萎缩KidneyInternational2002;61:1801–1805**6例CsA复发患者进行肾活检；TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素治疗期间肾病综合征复发次数/年肾毒性并不是环孢素常见的不良反应59(2001),pp.TGF-ß、内皮素1等等，导临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能小剂量环孢素未引起明显肾毒性慢性肾小动脉病变 透明样组织代替小动脉平滑肌NEnglJMed.59(2001),pp.起始剂量3mg/kg环孢素治疗各型肾病综合征,实现安全性和疗效的完美平衡Alexopoulos2006Calne等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性Ghiggeri,2004环孢素的收益:器官移植领域环孢素肾毒性组织学改变研究设计192例自身免疫病患者成人129例儿童63例疾病种类1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癣干燥综合征多软骨炎环孢素用法起始剂量:8.2mg/kg/天疗程:4-39月NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60环孢素肾毒性发生情况41例患者发生环孢素诱导的肾病成人37例儿童4例环孢素肾病定义至少中度局灶性间质纤维化合并肾小管萎缩、肾小动脉改变NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60环孢素剂量vs.环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者环孢素起始剂量(mg/kg/天)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60血清肌酐水平升高最大幅度vs.环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者血清肌酐较基线时升高的最大比例(%)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60患者年龄vs.环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢素肾病的患者患者年龄NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60环孢素肾毒性的危险因素多变量回归分析现实,环孢素肾毒性危险因素包括高龄环孢素起始剂量过大血清肌酐升高幅度大下列因素不是环孢素肾毒性危险因素血清肌酐升高的时间血压升高NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素肾毒性的独立危险因素Riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithautoimmunediseases.新山地明®－微乳化环孢素维持谷浓度100-150ng/ml环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛环孢素强效收缩入球小动脉环孢素疗程>24个月(是/否)重度蛋白尿持续>30天Ghiggeri,2004环孢素还可以影响其他基因内皮合成、分泌NO的减少Ghiggeri,2004TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138SKidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素治疗期间重度蛋白尿持续时间(天)1992Jun18;326(25):1654-60TGF-ß、内皮素1等等，导肾毒性并不是环孢素常见的不良反应环孢素诱导小管间质改变研究结论下列措施可以将环孢素肾毒性的可能性降至最低剂量<5mg/kg/天避免血清肌酐较基线升高>30%NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60小结环孢素肾毒性的危险因素环孢素疗程>24月环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续>30天高龄环孢素起始剂量过大血清肌酐升高幅度大目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益>风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用安全的双重保障:理性选择,规范使用选择正确用法选择正确剂型低剂量、持续治疗新山地明®

－微乳化环孢素疗效、安全性的平衡小剂量环孢素抑制肾小管凋亡大鼠缺血/再灌注诱导肾小管凋亡模型研究环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组每高倍视野下凋亡细胞数目(/HPF)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854*P<0.001**小剂量环孢素抑制肾小管凋亡环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组皮质外髓层内髓层无环孢素治疗组环孢素治疗组ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854小剂量环孢素未引起明显肾毒性临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能研究环孢素n环孢素剂量环孢素谷浓度环孢素疗程肾功能肾间质纤维化Ghiggeri,2004555mg/kg/天50-100ng/ml>4年显著降低ESRF%肾功能无进行性恶化未发生*Cattran,1999263-5mg/kd/天125-225ng/ml26周4年时，ESRF危险↓70%－*疗程>4年的患者,每5年进行肾活检；FSGS临床研究小剂量环孢素未引起明显肾毒性临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能研究环孢素n环孢素剂量环孢素谷浓度环孢素疗程肾功能肾间质纤维化Alexopoulos2006起始治疗512-3mg/kd/天100-200ng/ml12月肾功能无进行性恶化－维持治疗261-1.5mg/kg/天－继续治疗18-26月肾功能无进行性恶化－Cattran,2001283.5mg/kg/天125-225ng/ml26周肾功能无进行性恶化－MGN临床研究小剂量环孢素未引起明显肾毒性临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能研究环孢素n环孢素剂量环孢素谷浓度环孢素疗程肾功能肾间质纤维化Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT2-3mg/kg/天－12月肾功能无进行性恶化未发生**Husseini2005117儿童5mg/kg/天前2月100-150ng/ml随后50-100ng/ml12月肾功能无进行性恶化4.4%#**6例CsA复发患者进行肾活检；#45例患者进行肾活检MCD和儿童肾病综合征患者临床研究新山地明®:微乳化环孢素新山地明®环孢素微乳浓缩剂型四种成分的精确平衡亲脂性溶剂亲水性溶剂表面活性剂环孢素表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药发生环孢素肾毒性的危险因素全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益>风险KidneyInternational,Vol.MCNS29例 FSGS3例 MCD3例ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854环孢素肾毒性的危险因素ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854环孢素肾毒性组织学改变血管紧张素II水平升高Matsumoto2004KidneyInternational2002;61:1801–1805环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛血流动力学改变导致结构改变Husseini2005100-150ng/ml重度蛋白尿持续时间>30天，发生肾毒性危险增加T