镇痛镇静药物的合理应用

镇痛镇静药物的合理应用第一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静需要...

焦虑…

疼痛…

应激...

谵妄

机械通气…第二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二强烈持久的应激反应对机体造成的损害…交感神经兴奋神经-内分泌-免疫系统的变化炎性反应第三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二交感—肾上腺髓质系统

交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素素肾上腺髓质释放肾上腺素

血中儿茶酚胺浓度上升第四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺素浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。ShivalkarB,VanLoonJ,WielandW,etal.Increaseintracranialpressureonmyocardialstructureandfunction.Circulation,1993,87:230-239.NarediS,LambertG,EdenE,etal.Increasedsympatheticactivityinpatientswithsubarachnoidhemorrhage.Stroke2000,31:901-906.第五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统

机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下丘脑，合成和分泌大量的促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。第六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二糖皮质激素的作用1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和5～羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放第七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二创伤时糖皮质激素受体的变化糖皮质激素受体表达和功能下调糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体应激反应紊乱的发生与继发性全身损害的发生发展密切相关第八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二其他激素第九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二神经内分泌系统对免疫的调控淋巴细胞数目减少CD4+/CD8+比值减小T细胞、B细胞增殖抑制NK细胞活性降低第十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二细胞因子的改变1、肿瘤坏死因子（TNF-α）:失血无创伤者在出血后2小时TNF-α浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-α浓度升高在4小时达顶峰。2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。3、IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细胞内有IL-1mRNA水平明显升高。4、IL-2和IFN-γ产生下降。第十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二应激原应激反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统儿茶酚胺↑肾上腺素↑去甲肾上腺素↑血流重新分布胃肠血管收缩胃肠粘膜缺血交感神经＋副交感神经＋防御因素↓：胃粘液分泌↓破坏粘膜上皮细胞粘膜上皮细胞更新↓ACTH分泌↑COR分泌↑侵袭因素↑：胃酸分泌↑胃蛋白酶原分泌↑HCO3-粘液分泌↓胃壁消化、溃疡形成＋＋×第十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静和镇痛的危险...镇静不足疼痛

忧虑与呼吸机同步失败高血压心动过速低氧血症高碳酸血症过度镇静昏迷呼吸抑制麻痹性肠梗阻低血压心动过缓免疫抑制肾功能不全深静脉血栓形成第十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静的监测临床上（主观评分）

—Ramsay—GCS神经生理学监测（客观监测）

—EEG—（EVP）第十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二Ramsay评分Ramsay评分镇静深度判断R6深度昏迷、嗜睡，无任何反应

镇静过深R5麻醉状态、嗜睡，对叩击眉间或大声听觉刺激反应迟钝

镇静深R4深度镇静、嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷

镇静充分R3镇静、对指令有反应

镇静充分R2合作有定向力、安静

（人机通气协调）镇静充分R1焦虑、躁动不安、不耐受呼吸机镇静过轻R0清醒、有定向力清醒AfterRamsayetal.BrMedJ22:656,1974第十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二

SAS评分(Sedation-AgitationScale)

7分危险的激惹状态试图拔除气管插管或其它导管或爬过床缘；

6分十分兴奋状态不能平静，需要肢体的约束，需防止其咬气管插管；

5分兴奋状态呈轻度兴奋，如试图坐起，言语可令其平静；

4分平静和合作精神平静、易于唤醒，能听从指令；

3分镇静状态言语刺激很难唤醒、不能重复听从简单的指令；

2分深度镇静对疼痛等刺激有反应，但不能听从指令或自发 移动肢体；

1分不能唤醒对疼痛等刺激呈轻微反应或无反应第十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二评分系统:

Addenbrooke评分系统激惹 0清醒 1声音可唤醒

2气管内吸痰唤醒

3不能唤醒 4瘫痪

5熟睡

6第十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二

如何评价:评分系统

疼痛评价线性模似评分?非言语交流?观察者的客观评价?注意焦急、沮丧、疲劳+++简单关于疼痛是/否的问题+++第十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二疼痛判断数字疼痛评分尺012345678910不痛痛，但可忍受疼痛难忍不痛微痛有些痛很痛疼痛剧烈疼痛难忍

面部表情疼痛评分法第十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二ICU谵妄诊断的意识状态评估法(CAM-ICU)临床特征评价指标精神状态突然改变患者是否出现精神状态的突然改变？过去24h是否有反常行为或起伏不定（如时有时无或者时而加重时而减轻）？过去24h镇静评分（SAS或MAAS）或昏迷评分（GCS）是否有波动？注意力散漫患者是否有注意力集中困难？患者是否有保持或转移注意力的能力下降？患者注意力筛查（ASE）得分多少？（如：ASE的视觉测试是对10个画面的回忆准确度；ASE的听觉测试患者对一连串随机字母读音中出现“A”时点头或捏手示意）？若患者已经脱机拔管，需要判断其是否存在思维无序或不连贯。常表现为对话散漫离题、思维逻辑不清或主题变化无常。思维无序若患者在带呼吸机状态下，检查其能否正确回答以下问题：（1）石头会浮在水面上吗？（2）海里有鱼吗？（3）一磅比两磅重吗？能用锤子砸烂一颗钉子吗？在整个评估过程中，患者能否跟得上回答问题和执行指令：你是否有一些不太清楚的想法？（2）举这几个手指头（检查者在患者面前举两个手指头）。（3）现在换只手做同样的动作（检查者不用再重复动作）。意识程度变化（指清醒以外的任何的任何意识状态，如：警醒、嗜睡、木僵或昏迷）清醒：正常、自主的感知周围环境，反应适度。警醒：过于兴奋嗜睡：瞌睡但易于唤醒，对某些事物没有意识，不能自主、适当的交谈，给予轻微刺激就能完全觉醒并应答适当。昏睡：难以唤醒，对外界部分或完全无感知，对交谈无自主、适当的应答。当予强烈刺激时，有不完全清醒和不适当的应答，强刺激一旦停止，又重新进入无反应状态。昏迷：不可唤醒，对外界完全无意识，给予强烈刺激也无法进行交流。第二十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静镇痛治疗的目的减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄降低交感神经系统的过度兴奋，降低应激反应减少炎性损伤，调节免疫功能第二十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应

严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高第二十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二调控应激反应的措施使用β受体阻断剂使用α2受体激动剂钙通道阻滞剂非甾体类的抗炎药抑制炎性反应第二十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二意义社会意义：疾病只可以伤害肉体，而疼痛却能摧毁灵魂

—Lisson医学意义：减少不良刺激及交感神经系统的过度兴奋。减少或消除病人痛苦记忆减轻或消除病人焦虑、躁动甚至瞻妄降低代谢率，减少氧耗，减轻器官负担第二十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药吗啡（morphine）作用于脊髓、延随、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体对躯体和内脏痛都有效

持续性钝痛效果优于间断性锐痛作用于边缘系统消除由疼痛所引起的焦虑和紧张等情绪反应第二十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药吗啡对中枢神经系统的作用作用于动眼神经核

缩瞳作用于延髓孤束核抑制咳嗽作用于极后区化学感受器引起恶心、呕吐多突触传导途径（+）单突触传导途径（-）第二十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药吗啡对呼吸系统的作用显著的呼吸抑制作用呼吸频率变慢潮气量释放组胺和对平滑肌的直接作用引起支气管痉挛激发哮喘发作第二十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药临床应用镇痛急性左心衰所致的肺水肿支气管哮喘禁用第二十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药吗啡在肝脏约60%-70%与葡萄糖醛酸结合，5%-10%脱去甲基形成去甲吗啡。主要从尿排除，约7%-10%随胆汁排除，不到10%以原形随尿排除消除半衰期为2-4小时LD：2-4mgIV，MD：0.07-0.5mg/kg/h50mg配50ml生理盐水VD3.2-3.7L/kg，有效镇痛

血浆浓度是60ng/ml，但个体差异范围为2-20ng/ml(3.7×60=0.222mg/kg)第二十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药哌替啶(pethidine)镇痛强度为吗啡的1

/10对心肌有直接的抑制作用血管扩张和心率增快也引起呕吐、抑制胃肠蠕动和增加胆道内压力临床应用时注意接受单胺氧化酶抑制药物的病人第三十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-125倍对呼吸有抑制作用对心血管系统的影响轻，不抑制心肌收缩力，可显著降低低血容量患者的血压没有组胺释放作用脂溶性强肌肉、脂肪、胃壁和肺组织是储存芬太尼的重要部位第三十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药快速注射可引起胸壁和腹壁肌肉强直从而影响通气反复注射或大剂量注射后，可产生蓄积作用，在停药3-4小时后出现延迟性呼吸抑制依赖性较吗啡和哌替啶轻第三十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药

输注即时半衰期（contex-sensitivehalf-time；t1/2c-s）：维持恒定血药浓度一定时间后停止输注，中央室的药物浓度下降50%所需的时间。芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼输注4小时后t1/2c-s分别为262、58和34分钟。芬太尼在肝脏脱去甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排除。消除半衰期为2.4-4小时第三十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二麻醉性镇痛药LD：25-50ugIV，MD：0.7-10ug/kg/h(0.8-4.72)0.5mg配50ml生理盐水10ug/mVD4.1L/kg有效镇痛浓度是0.63ng/ml，但个体差异范围为0.23-1.18ng/ml.第三十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静药第三十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二异丙酚（propofol）短效的静脉麻醉药在肝内与葡萄糖醛酸和硫酸盐共轭作用，代谢为水溶性的化合物经肾脏排泄肝外代谢稳态表观分布容积（Vdss）2-10L/kg，血浆浓度大于2ug/kg时，达遗忘作用第三十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二持续输注瞬时半衰期

t1/2CS概念的提出，对于临床麻醉有着极为重要的意义：如异丙酚的消除半衰期为0.5~1.5小时，但是即使在较长时间（>3小时）的静脉输注后，其持续输注即时半衰期仍小于25分钟。如果控制合理的血浆异丙酚浓度，病人就可以很快的苏醒和恢复。第三十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二持续输注瞬时半衰期第三十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二异丙酚（propofol）异丙酚的作用主要是催眠、镇静与遗忘与硫喷妥钠不同，浅麻醉下异丙酚无抗镇痛作用，亚催眠剂量下也不增强躯体对疼痛刺激的敏感性异丙酚的抗惊厥作用为剂量依赖性，可用于处理癫痫发作颅内压正常的患者，异丙酚麻醉后，颅内压下降30%，与脑灌注压稍下降有关颅内压升高的患者，颅内压下降30%-50%，伴随脑灌注压的明显下降，脑血流量减少降低脑氧代谢率，具有脑保护作用可眼内压降低30%-40%第三十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二异丙酚（propofol）静脉注射异丙酚2-2.5mg/kg，收缩压下降25%-40%外周血管扩张和直接心脏抑制对心血管的抑制作用与患者年龄和输注药物的速度有关抗呕吐作用支气管扩张作用，但不同于氟烷和氯胺酮能提供有效的支气管扩张作用异丙酚输注综合征血浆甘油三酯升高第四十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二LD：1-2mg/kgIVslowlyover1min，MD：5-150ug/kg/min有效遗忘血浆浓度是为1.8mg/kg.第四十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二依托咪酯（etomidate）为咪唑类衍生物催眠性静脉麻醉药，对呼吸循环影响轻微，诱导与苏醒快在肝脏和血浆迅速水解麻醉维持血浆药物浓度为0.3-0.5ug/ml，镇静浓度为0.15-0.3ug/ml，清醒浓度为0.15-0.25ug/ml稳态表观分布容积（Vdss）2.2-4.5L/kg第四十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二依托咪酯（etomidate）在不影响平均动脉压的情况下，脑血流量减少34%，脑氧代谢率（CRMO2）降低45%，脑灌注压稳定或稍增加，脑血管的反应性不消失颅内压升高的患者用此药麻醉至脑电波呈突发性抑制时，颅内压下降50%快速降低眼内压，注射0.3mg/kg，使眼内压下降达30%-60%麻醉中致癫痫病灶的脑电活动增加第四十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二依托咪酯（etomidate）对心血管功能的影响小，静脉注射0.3mg/kg，动脉压轻度下降，末梢阻力稍减小，心输出量和心脏指数稍增加对冠状血管有轻度扩张作用但对二尖瓣或主动脉瓣病变患者平均动脉压下降可达20%抑制肾上腺皮质功能(可逆行抑制11-β羟化酶)第四十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二依托咪酯（etomidate）主要用于麻醉诱导适合于心血管疾病、呼吸系统疾病和颅内高压等患者的麻醉诱导应禁忌长时间用药第四十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物作用于脑干网状结构和大脑边缘系统，增加脑内5-羟色胺水平，增强γ-氨基丁酸（GABA）的作用，而GABA可抑制去甲肾上腺能神经元的作用BZ受体分布于整个中枢神经系统，在肺、肝和肾等中也存在。BZ受体与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白，阻止GABA与其受体结合，当苯二氮卓类药物与BZ受体结合时阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化第四十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二第四十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二苯二氮卓类药物边缘系统的BZ受体与苯二氮卓类药物结合，抗焦虑大脑皮质的BZ受体苯二氮卓类药物结合抗惊厥脊髓BZ受体与苯二氮卓类药物结合肌松作用苯二氮卓类药物的作用还与BZ受体被占领的量有关（20%抗焦虑，30%-50%镇静，大于60%催眠）第四十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二地西泮、安定（diazepam，valium）体内过程：

口服后吸收完全迅速，30-60分钟血药浓度达峰值

肌肉注射吸收缓慢不完全

消除半衰期为20-40小时

在肝脏生物转化，代谢物去甲地西泮和澳沙西泮有类似地西泮的药理活性作用，反复用药后可引起蓄积作用

第四十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二地西泮、安定（diazepam，valium）对中枢神经系统的作用：抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用对呼吸系统的作用:

对循环系统的作用

静脉注射地西泮可扩张冠状动脉第五十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二地西泮（安定，diazepam，valium）长期应用，产生耐药很少产生依赖性戒断症状：焦虑、失眠和震颤剂量大时，引起躁动、谵妄和兴奋第五十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二地西泮（安定，diazepam，valium）麻醉前用药：镇静和消除焦虑与氯胺酮合用，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应控制肌痉挛和抽搐第五十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二咪达唑仑（midazolam）抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘对BZ受体的亲和力为地西泮的两倍个体差异较大对呼吸的影响不影响心肌的收缩力无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能第五十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二咪达唑仑（midazolam）口服吸收迅速，30-60分钟血药浓度达峰值但通过肝脏的首过消除大，生物利用度为40%-50%，口服剂量需增大到静脉注射剂量的两倍才能获得相同的效果消除半衰期2.4+0.8小时肝脏氧化代谢间断用药0.02-0.06mg/kgQ6h

静脉持续输注0.04-0.2mg/kg/h第五十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二丁酰苯类阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体而发挥作用较强的安定和镇吐作用产生椎体外系反应第五十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二氟哌利多（droperidol）安定作用为氯丙嗪的200倍镇吐作用为氯丙嗪的700倍静脉注射后5-8min起效，最佳效应持续时间约3-6小时对循环的影响（对心肌收缩力无影响，轻度的α-肾上腺素受体阻滞作用，血容量不足的患者静脉注射慎重，抗心律失常作用）全身耗氧量减少20%-30%第五十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二发生尖端扭转性室性心动过速的危险因素电解质紊乱（低血钾，低血镁）显著的心动过缓蛛网膜下腔出血临床常用药物：索他洛尔和乙胺碘伏酮选择性5—羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀帕罗西汀和舍曲林）大环内酯类抗菌素（红霉素、罗红霉素、克林霉素和阿奇霉素）；胃肠动力药（西沙比林）；蒽环类抗生素（阿霉素和吡喃阿霉素）第五十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二警惕神经安定药恶性综合征

（neurolepticmalignantsyndrome,NMS）高热、骨骼肌张力增高、意识障碍、自主神经功能紊乱、转氨酶和肌酸磷酸激酶增高，死亡率高达20%。机制：中枢多巴胺受体过度阻滞第五十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期二高选择性α2-肾上腺素受体激动剂右美托咪啶与α2和α1受体的亲和力比率为1620:1作用于突触前α2受体，负反馈调节突触前递质的释放第五十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期二作用机制右美托咪啶降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞的活性，发挥镇静、催眠作用蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系第六十页，共七十六页，编辑于2023年，星期二作用机制KamibayashiT,etal.Anesthesiology,2000,93:1345–1349镇静、催眠---蓝斑核抗伤害性感受---脊髓后角抗交感活性---中枢第六十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇静、催眠和麻醉作用“清醒镇静”，类似于自然睡眠的非快速动眼相无呼吸抑制作用对认知功能抑制不明显第六十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期二镇痛作用镇痛作用有限动物实验发现：经硬膜外给药可明显逆转新生鼠炎症性痛觉过敏第六十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期二降低血浆去甲肾上腺素浓度TalkeP,etal.AnesthAnalg,2000,90:834–839血管手术患者41例，输注右美托咪啶或安慰剂右美托咪啶安慰剂结果：右美托咪啶血浆去甲肾上腺素浓度。第六十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期二受体拮抗剂美托洛尔+中枢性的2激动剂可乐定：降低内源性儿茶酚胺释放的治疗，以达到控制脑水肿的治疗第六十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期二谵妄状态（delirium）谵妄(delirium)是多种原因引起的一过性的意识混乱状态临床特征是短时间出现意识障碍和认知功能改变诊断的关键是意识清晰度下降或觉醒程度降低ICU发病率高达80%导致住院期延长、医疗费用及死亡率均显著增加第六十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期二谵妄主要的临床特征AcuteonsetFluctuatingcourseInattentionDisorganizedthinkingAlterationinconsciousnessCognitivedeficit(memory,orientation,executivefunctions)Hallucinations(30%ofthepatients)PsychomotordisturbancesLethargy(hypoactivedelirium)Agitation(hyperactivedelirium)Alterationinthesleep-wakecycleEmotionaldisturbances第六十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期二谵妄的病因PainHypoxemiaHypercarbiaHypotensionMetabolicdisorder(hyponatremia,hypercalcemia,hypoglycemia)SepsisDrugwithdrawalPre-existingdisease(depression,dementia)Centralnervoussystemdrugs(anesthetics,sedative,benzodiazepines,anticholinergics)Sleepdeprivation第六十八页，共