脑卒中急性期血糖管理

脑卒中急性期血糖管理朱正禹山东大学第二医院当前第1页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病与脑卒中关系的流行病学糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自发性脑出血的血糖管理1234重症脑卒中患者的血糖管理

5当前第2页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病与脑卒中关系的流行病学糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自发性脑出血的血糖管理1234重症脑卒中患者的血糖管理

5当前第3页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病增加脑卒中的发病率CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中风险约为非糖尿病人群的1.5~3.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236)美国一项包括3442例连续随访17年的观察老年人卒中发生的队列研究表明：早期胰岛素抵抗和糖耐量异常的老年人，卒中发生率是正常对照者的1.64

~

1.84倍；(Stroke.2011;42:3347-3351)

糖尿病与脑卒中关系的流行病学当前第4页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病增加脑卒中的发病率英国一项包括4I799例2型糖尿病患者及202

733名非糖尿病为对照的大型队列研究发现，糖尿病患者卒中的发生率为11.9/千人年，非糖尿病组的卒中发生率则为5.5/千人年；（Diabetologia,2006.

49:2859-2865）英国另一项包含1626例初发脑卒中患者的前瞻性研究发现9.1%的卒中再发可归因于糖尿病；(Stroke.2003;

34:1457

-

1463)中国的资料—2.94%vs0.19%。

糖尿病与脑卒中关系的流行病学当前第5页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病与脑卒中关系的流行病学糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自发性脑出血的血糖管理1234重症脑卒中患者的血糖管理

5当前第6页\共有50页\编于星期四\22点

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制糖尿病是多种导致动脉粥样硬化危险因素的聚集体当前第7页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制长期高血糖影响血管壁的弹性和硬度影响血管内皮功能与微循环的功能，影响梗死区侧支循环，使脑梗死面积扩大脑梗死时糖的无氧酵解增加，在高血糖状态下其乳酸的产生增多，造成局部脑组织酸中毒，破坏血脑屏障，加重脑水肿，加速脑细胞死亡当前第8页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制高血压是卒中最重要的独立危险因素糖尿病患者高血压病的高发已被众多研究所证实合并高血压的糖尿病患者卒中发病率更高

在2型糖尿病患者中降压治疗可显著降低卒中风险，无论是初发性还是复发性卒中血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂的效果较显著当前第9页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制大约50%的糖尿病患者合并血脂异常典型的脂谱表现为高甘油三酯血症、低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平升高，构成导致动脉粥样硬化的病理改变，对糖尿病患者合并大血管病变贡献巨大一项纳入14项他汀类药物试验的Meta分析显示，在糖尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相对危险显著下降21%

当前第10页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制Bravata等的研究显示，胰岛素抵抗是卒中的独立危险因素(OR=1.06)

PROactive研究显示吡格列酮可使糖尿病患者卒中风险降低19%，使卒中复发风险降低41%提示吡格列酮有可能通过改善胰岛素抵抗降低卒中发生及复发的风险当前第11页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制糖尿病患者存在明显的氧化应激异常，高血糖状态下产生大量活性氧簇，活性氧簇促进低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子Kβ、多元醇途径、氨基己糖途径及糖基化终末产物及其受体，引起糖尿病大血管及微血管并发症但是目前抗氧化剂在大规模的临床研究中并未显示出心脑血管保护性作用当前第12页\共有50页\编于星期四\22点高血糖高血压脂代谢异常胰岛素抵抗氧化应激高凝状态

糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制糖尿病时具有抑制血小板聚集活性的前列环素(PGl2)合成减少。血小板源性致聚集物质如二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）等上调，导致血小板的粘附性和聚集性增强。高胰岛素血症及血脂代谢异常导致纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性增高，机体纤溶系统被抑制血黏度增加，出现高凝、高脂和高黏状态，造成血流相对减慢，血液淤滞、组织缺氧，有助于血栓的形成当前第13页\共有50页\编于星期四\22点对于无糖代谢异常病史的缺血性卒中/TIA患者，应该做到尽早筛査血糖应尽早査空腹血糖和糖化血红蛋白对空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后应做OGTT试验保证对糖尿病或糖尿病前期的尽早发现FurieKL,KasnerSE,AdamsRJ,etal.GuidelinesforthepreventionofstrokeinpatientswithstrokeortransientischemicattackaguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].Stroke,2011,42(1):227-276.2015中国脑卒中血糖管理指导规范当前第14页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病与脑卒中关系的流行病学糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自发性脑出血的血糖管理1234重症脑卒中患者的血糖管理

5当前第15页\共有50页\编于星期四\22点缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

何时启动降糖目标血糖浓度降糖药物选择注意预防低血糖溶栓时的血糖管理当前第16页\共有50页\编于星期四\22点CapesSE,HuntD,MalmbergK,etal.Stresshyperglycemiaandprognosisofstrokeinnondiabeticanddiabeticpatientsasystematicoverview[J].Stroke,2001,32(10):2426-2432.二者在卒中急性期难以区分，然而无论何种形式的高血糖均对卒中患者不利2001年发表的一项纳入32项随机对照研究的meta分析表明存在应激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡率明显增加（RR=3.28），其卒中后神经功能恢复也更加缓慢（RR=1.41）当前第17页\共有50页\编于星期四\22点2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的《中国脑卒中血糖管理指导规范》建议：对于急性缺血性卒中/TIA患者，应尽快测量并监测血糖，当血糖高于10.0mmol/L时应该给予降糖治疗。当前第18页\共有50页\编于星期四\22点何时启动降糖目标血糖浓度降糖药物选择注意预防低血糖溶栓时的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

当前第19页\共有50页\编于星期四\22点当前第20页\共有50页\编于星期四\22点GIST-UK研究：旨在探明在缺血性卒中发病24h内应用胰岛素治疗能否降低患者3个月死亡率；933名发病24h内的急性缺血性卒中患者（血浆葡萄糖水平为6~17mmol/L）被随机分为葡萄糖-钾-胰岛素治疗组和生理盐水对照组；治疗组目标指尖血糖浓度为4~7mmol/L，治疗持续时间为24h；结果表明，两组间3个月死亡率和不良预后无显著差别。GrayCS,HildrethAJ,SandercockPA,etal.Glucose-potassium-insulininfusionsinthemanagementofpost-strokehyperglycaemia:theUKGlucoseInsulininStrokeTrial(GIST-UK)[J].TheLancetNeurology,2007,6(5):397-406.当前第21页\共有50页\编于星期四\22点尽管未得出阳性结论，但是该研究有几点设计缺陷需要注意：该研究未达到预先设计的2355例的样本量，可能由于样本量少而未显示出两组的显著性差异；该研究两组患者治疗期间血糖差异较小，且对照组在治疗后6~24h的平均血糖也显示为低于7.0mmol/L；该研究平均接受治疗的时间为发病后13小时（可能越早治疗效果越好），因此，部分病例可能错过了最佳治疗时机。当前第22页\共有50页\编于星期四\22点INSULINFARCT研究：旨在研究缺血性卒中发病6小时内应用胰岛素静脉持续泵入强化降糖能否更好的控制卒中后高血糖、减少脑梗死新发面积以及改善卒中后3个月死亡率和不良预后；180名发病6小时以内、NIHSS评分5~25分、经MRI证实的缺血性脑卒中患者，被随机分为胰岛素静脉持续泵入强化降糖组（IIT组）和胰岛素间断皮下注射标准降糖组（SIT组）；IIT组目标指尖血糖浓度为5.5~7mmol/L，治疗持续时间为24h；当前第23页\共有50页\编于星期四\22点结果表明：尽管IIT组可以更有效的控制卒中后高血糖（95.4%versus67.4%；P＜0.0001）但与SIT组相比，IIT组的脑梗死新发面积反而增加（60%ofincrease；P＜0.04）两组间3个月死亡率和不良预后无显著差别当前第24页\共有50页\编于星期四\22点缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目标浓度尚缺乏大量的循证医学证据，特别是高质量的大样本RCT研究，目前尚不确切。《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014》建议血糖超过10mmol/L时可给予胰岛素治疗，血糖值可控制在7.7~10mmol/L。结论：当前第25页\共有50页\编于星期四\22点何时启动降糖目标血糖浓度降糖药物选择注意预防低血糖溶栓时的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

当前第26页\共有50页\编于星期四\22点急性期降糖药物首选胰岛素多次皮下注射胰岛素：基础+餐时胰岛素每日1~3次注射预混胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2~3次血糖监测方案需每周至少3天，每天3~4点血糖监测根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U，直到血糖达标中国2型糖尿病防治指南(2013年版)中华内分泌代谢杂志2014-10当前第27页\共有50页\编于星期四\22点何时启动降糖目标血糖浓度降糖药物选择注意预防低血糖溶栓时的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

当前第28页\共有50页\编于星期四\22点

低血糖对脑的主要影响血糖、酮体。脑没有糖原储备，不能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定时间，因此依赖于血糖。即使是低血糖时，中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神经损害取决于：低血糖的程度、持续的时间和机体的反应性。脑组织对糖的敏感性：大脑皮层、海马、小脑、尾状核和苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干，最后为脊髓。脑的供能：神经损害敏感性当前第29页\共有50页\编于星期四\22点低血糖的病理和临床表现（1）

表现为：β肾上腺能受体兴奋症状：心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、血压增高等激素释放的血糖阈值：70~65mg/dl:肾上腺素、胰升糖素、GH55~60mg/dl：皮质醇50mg/dl：去甲肾上腺素低血糖交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高当前第30页\共有50页\编于星期四\22点低血糖的病理和临床表现（2）

表现为：大脑皮质受抑制：意识朦胧、定向力与识别力障碍、嗜睡、多汗、肌张力下降、震颤、精神失常等皮质下中枢受累（基底节、下丘脑、自主神经）：骚动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作(鬼脸)、瞳孔散大、强直性惊厥、锥体束阳性中脑受累：痉挛、惊厥、眼轴歪斜、病理征等延髓受累：昏迷、去大脑强直、反射消失、瞳孔缩小等低血糖脑组织缺糖：充血、多发出血性瘀斑；脑水肿、点状坏死；神经细胞坏死、脑软化当前第31页\共有50页\编于星期四\22点5.04.03.02.01.00静脉血糖水平(mmol/L)抑制内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素肾上腺素3.8mmo/L开始出现症状自主神经症状神经低血糖3.2~2.8mmol/L神经生理功能异常唤起反应3.0~2.4mmol/L认知功能异常:不能完成复杂任务2.8mmol/L脑电图开始发生变化2..0mmol/L发生意识障碍、惊厥及昏迷<1.5mmol/L当前第32页\共有50页\编于星期四\22点2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的《中国脑卒中血糖管理指导规范》建议：对于急性缺血性卒中/TIA患者，应尽快测量血糖，当血糖低于3.3mmol/L时应该给予补糖治疗，纠正血糖的目标为正常血糖即可，避免血糖过高。可通过缓慢静脉注射20~40ml50%的葡萄糖纠正低血糖。当前第33页\共有50页\编于星期四\22点何时启动降糖目标血糖浓度降糖药物选择注意预防低血糖溶栓时的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

当前第34页\共有50页\编于星期四\22点该研究是一项患者注册及系统回归分析(n=704),主要研究结局为获得良好转归（发病3个月时的改良Rankin评分≤2）患者的比例；结果显示糖尿病史与较差的转归(OR,0.76；95%CI,0.73~0.79)及更多的症状性脑出血(OR,1.38；95%CI,1.21~1.56)相关；入院血糖较高与较差的转归及更多的症状性脑出血相关，入院血糖每增加1mmol/l，不良转归的校正OR(95%CI)增加0.92(0.90~0.94)，而症状性脑出血增加1.09(1.04~1.14)入院血糖及糖尿病史与溶栓后临床转归差相关

Diabetesmellitus,admissionglucose,andoutcomesafterstrokethrombolysis:aregistryandsystematicreview.DesillesJP,MeseguerE,LabreucheJ,LapergueB,SirimarcoGStroke.2013Jul;44(7):1915-23.当前第35页\共有50页\编于星期四\22点在一项回顾性单中心研究中，共纳入1112例连续登记的rt-PA静脉溶栓患者，在入院时均有血糖的检测，并在住院期间进行了HbA1c的检查；共有222例(19.9%)患者出现任何形式的出血症状，在单因素分析中，入院时糖尿病病史、HbA1c、血糖及NIHSS评分与以“神经疾病及卒中委员会定义”任何形式的出血及症状性颅内出血相关，而以接受“卒中安全实施治疗组定义”评价时只有HbA1c具有相关性；糖化血红蛋白A1(HbA1c)可有效预测卒中溶栓的出血风险当前第36页\共有50页\编于星期四\22点溶栓后出血或许是因为长期的血管损伤而不是急性期高血糖所致，因此HbA1c相比血糖浓度来说，更能有效预测卒中溶栓治疗后颅内出血的风险。当前第37页\共有50页\编于星期四\22点胰岛素控制血糖+rt-PA溶栓显著减少脑梗死及脑水肿美国哈佛医学院麻省总院神经与影像学科神经保护研究所通过糖尿病鼠模型研究发现；试验组局部栓塞1小时后rt-PA溶栓+胰岛素治疗，对照组在卒中发生后1.5小时输入盐水。在卒中后24小时检测死亡率、梗死面积、半球水肿、出血性转化和灌注缺陷等指标；通过ELISA法检测卒中发生前、卒中发生后1.5小时、3小时和6小时后总血浆纤溶酶原激活物抑制剂1抗原和激活水平；当前第38页\共有50页\编于星期四\22点结果表明：早期胰岛素血糖控制联合rt-PA溶栓可显著减少脑梗死和脑水肿面积；减轻rt-PA相关出血性转化；改善卒中后24小时脑灌注；显著降低卒中发生后6小时血浆纤溶酶原激活剂1抗原水平以及卒中发生后1.5小时和6小时纤溶酶原激活物抑制剂1活性。EarlyinsulinglycemiccontrolcombinedwithtPAthrombolysisreducesacutebraintissuedamagesinafocalembolicstrokemodelofdiabeticrats.FanX,NingM,LoEH,WangX.Stroke.2013Jan;44(1):255-9.当前第39页\共有50页\编于星期四\22点2013AHA/ASA缺血性卒中的早期诊疗指南：3小时内不是禁忌在发病后4.5小时内可以用rt-PA治疗的缺血性卒中患者的相对禁忌症：年龄>80岁严重卒中(NIHSS评分>25分)口服抗凝剂（不考虑INR水平）同时有糖尿病和缺血性卒中病史糖尿病与溶栓

当前第40页\共有50页\编于星期四\22点糖尿病与溶栓

当前第41页\共有50页\编于星期四\22点中国急性缺血性脑卒中诊治指南：2010版溶栓禁忌症：C.严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；F血糖<2.7mmol/L2014版3小时溶栓没有再列出，3~4.5小时列为相对禁忌症（同2013AHA/ASA指南）糖尿病与溶栓

当前第42页\共有50页\编于星期四\22点2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的《中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范》建议：

溶栓禁忌症：血糖<2.8mmol/L或>22.0mmmol/L糖尿病与溶栓

当前第43页\共有50页\编于星期四\22点总之，对于急性缺血性卒中患者来说，最佳的降糖治疗时机、目标血糖浓度及降糖治疗方法等仍不确切对接受溶栓的患者是否需要特殊的目标血糖也不得而知但是需注意的是，过于激进的降糖治疗可能导致低血糖发生的风险增加当前第44页\共有50页\编于星期四\22点