胺碘酮的临床应用

胺碘酮的临床应用

当前第1页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物

1962年在比利时合成，作为扩冠药物/1969年实验证明有抗心律失常作用1970-1980年欧洲、南美用作抗心律失常药/1985年FDA批准1990年证明可安全用于MI、HF病例的心律失常

1976年起临床应用，30余年历史 --第一个10年逐步走向低谷：剂量应用过大，副反应重，发生率高 --第二个10年再认识和再评价：CAST研究对Ic类药物的否定 其他AA药物不尽人意 --第三个10年成重要和多选药：大量循证医学证实胺碘酮安全而强效当前第2页\共有64页\编于星期六\10点

盐酸胺碘酮化学结构式OCC2H5-O-CH2-CH2-NHClC2H5(CH2)3-CH3IIAmiodaroneO碘化苯并呋喃衍生物当前第3页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮含碘量巨大,一片胺碘酮（200mg）中含有机碘75mg,化学结构与甲状腺素相似,进入人体后产生与甲状腺素受体的竞争作用,产生拮抗甲状腺素的作用,干扰甲状腺系统,抑制T4转化为T3,抑制T3、T4进入细胞内,抑制T3与受体的结合.当前第4页\共有64页\编于星期六\10点代谢特点

口服生物利用度平均50％口服达峰时间4-12小时,2-3天起效静脉注射完后即达峰,起效时间15-30分钟极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg）易在肺、肝、肾、骨髓、心、脂肪等沉积体内分布三室开放模型:中央室、浅室、深室口服需要2-4周达到血浆稳态当前第5页\共有64页\编于星期六\10点代谢特点

血药浓度和剂量呈线性相关血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄(1％)清除半衰期变异大且长:口服50-60天，终末半衰期可达13-142天胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长治疗浓度1.0-2.5µg/ml当前第6页\共有64页\编于星期六\10点当前第7页\共有64页\编于星期六\10点不同剂型静脉制剂与口服制剂作用不完全相同－静脉应用早期(第一小时)主要表现为I,II,IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚 －较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用－静脉应用降低外周血管阻力(聚山梨醇酯80)当前第8页\共有64页\编于星期六\10点急性作用与慢性作用不同 －急性作用：药物直接对通道的阻滞 降低Vmax、减慢传导、复极影响不大 －慢性作用：药物对多种通道基因表达的干扰，药理作用和生物学效应综合的结果,延长APD和ERP，影响复极为主当前第9页\共有64页\编于星期六\10点

多通道阻滞——钾通道阻滞(III类药物)：

同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。不同于其它Ⅲ类药（选择阻滞Ikr），胺碘酮阻滞三层心室肌钾通道，跨室壁复极离散度缩小，尽管延长QT，极少产生尖端扭转室速—钠通道阻滞(轻度) 不同于其它Ⅰ类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能电生理作用特点当前第10页\共有64页\编于星期六\10点电生理作用特点

多因素作用——钙通道阻滞(轻度)抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD)减少触发机制引起的心律失常，无明显负性肌力作用——非竞争性抑制a、ß肾上腺素能受体部分抑制这些受体,而不完全阻断.不直接作用于受体,而是阻止心肌细胞信息传递.还能减少ß受体数量，削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定性，利于VT/VF防治.当前第11页\共有64页\编于星期六\10点抗心律失常作用降低自律性，减慢窦性心律（10%-15%）延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期延长旁路前向和逆向有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导药理作用(1)当前第12页\共有64页\编于星期六\10点多通道作用-交叉作用多—钾通道阻滞(III类药物)—钠通道阻滞(轻度)—钙通道阻滞(轻度)—非竞争抑制肾上腺受体胺碘酮的作用特点广谱抗心律失常药物

多部位作用—作用部位广

—窦房结 —心房 —房室结 —心室 --房室旁道当前第13页\共有64页\编于星期六\10点抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，抑制a受体,增加冠脉流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量药理作用(2)当前第14页\共有64页\编于星期六\10点心电图改变RR间期延长PR间期延长QT间期延长(30%)QRS波轻度或无明显改变可出现独特的分裂双峰T波当前第15页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮的临床应用以上特点决定了：胺碘酮具有广谱抗心律失常作用用药方法－－负荷量(10g)＋维持量起效时间长，停药后清除时间长(半衰期60天)用药的复杂性促心律失常作用小当前第16页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮在房颤中的应用当前第17页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮治疗房颤、房扑的作用——直接转复为窦性——不能转复，但心室率降低，血液动力学及症状改善——降低电击心房除颤阈值——有利于电击复律后窦律的维持当前第18页\共有64页\编于星期六\10点控制房颤心室率Ⅰ类推荐:急性期首选静脉β阻滞剂、钙拮抗剂伴有心功能降低的危重患者洋地黄胺碘酮可首选伴有急性心肌梗死胺碘酮可首选Ⅱa类推荐:其他药物控制无效或有禁忌时,静脉应用胺碘酮

Ⅱb类推荐:口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制

当前第19页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮转复心房颤动Ⅰ类推荐:器质性心脏病患者房颤转复,胺碘酮可作为首选药

Ⅱa类推荐:急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较： －早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮 －24h的转复率胺碘酮略优于IC类药物转复48h内房颤①先给静脉负荷150－300mg静注，20mg/kg24h静滴②有效转复律可达55％－95％超过48h房颤转复①华发令抗凝，INR2.0－3.0②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持③不能转复者电复律,胺碘酮对提高直流电复律有效当前第20页\共有64页\编于星期六\10点心房颤动转复后窦律维持伴有心衰或高血压左室肥厚患者窦律的维持: 胺碘酮（Ⅰ类C级）

房颤复律后频发或不用药不能保持窦律者,需长期用胺碘酮.对于初发房颤,不论自发终止或复律终止,不主张加用胺碘酮.胺碘酮不用于房颤一级预防当前第21页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮治疗房颤的进展

——胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏性死亡、心律失常及猝死相对危险均较单用其一者明显降低——用药后心率减慢程度不因合用－受体阻滞剂而明显降低——已有其他指征使用－受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用－受体阻滞剂——胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持窦性心律者明显增多当前第22页\共有64页\编于星期六\10点

胺碘酮在围手术期的应用大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接受β受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后6-12周停用胺碘酮当前第23页\共有64页\编于星期六\10点预激综合症伴房颤当前第24页\共有64页\编于星期六\10点预激综合症伴房颤小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心室率加快导致室颤的报道，尤其是静脉应用时由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为Ⅱb推荐当前第25页\共有64页\编于星期六\10点房扑心室率较难控制，通常需要较高的药物剂量，甚至两种或多种房室结阻滞剂几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效性和安全性，但是观察的房扑患者数量有限治疗Ⅰ型房扑，射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物胺碘酮在心房扑动中的应用当前第26页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮在室性心律失常中的应用当前第27页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮在室性心律失常中的应用当前第28页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮在室性心律失常中的应用当前第29页\共有64页\编于星期六\10点快速室性心律失常的急性期治疗

1.静脉胺碘酮的适应证为控制血流动力学稳定的:单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS波心动过速在严重心功能受损的患者,胺碘酮优于其他抗心律失常药。2.持续性室速持续时间过长或有血液动力学不稳定,应进行电除颤.胺碘酮可预防复发当前第30页\共有64页\编于星期六\10点剂量与用法胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用

负荷剂量+静脉滴注维持复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量静脉胺碘酮的使用最好不要超过3～4天静脉负荷：150mg，用5%葡萄糖稀释，10分钟注入。10-15分钟后可重复150mg静脉维持：1mg/min，维持6小时；随后以0.5mg/min维持18小时第一个24小时内用药一般为1200mg最高不超过2000mg

当前第31页\共有64页\编于星期六\10点有器质性心脏病的非持续性室速发生于器质性心脏病患者的非持续室速很可能是恶性室性心律失常的先兆,应该认真评价预后并积极寻找可能存在的诱因心腔内电生理检查是评价预后的方法之一 －诱发持续室速： 安装ICD 无条件安装者按持续性室速首选胺碘酮治疗 －未诱发持续室速： 治疗器质性心脏病 β-阻滞剂有助于改善症状和预后 室速发作频繁，症状明显者可用胺碘酮预防或减少发作当前第32页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮在心肺复苏中的应用当前第33页\共有64页\编于星期六\10点当前第34页\共有64页\编于星期六\10点室颤/无脉搏室速处理程序抗心律失常药首选胺碘酮（Ⅱb）利多卡因和镁剂也可用（未确定类）当前第35页\共有64页\编于星期六\10点剂量与用法室颤或无脉室速（心肺复苏）的抢救

经连续3次除颤+肾上腺素+1次除颤未能成功——胺碘酮300mg（5mg/kg）

iv，然后除颤——仍无效10-15分钟后，追加150mg（2.5mg/kg)——室颤转复后，静脉维持当前第36页\共有64页\编于星期六\10点2005年AHA心肺复苏指南指出:各种心律失常若合并心功能不全时,胺碘酮应作为首选药电风暴通常需要电转复治疗,胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的室性心律失常有效.尤其心肌梗死后患者的电风暴,胺碘酮合用β-受体阻滞剂是最有效的方法当前第37页\共有64页\编于星期六\10点在心肌梗死合并心律失常中的治疗2004年ACC/AHA制定的ST段抬高型心梗的治疗指南指出,血流动力学稳定的心律失常患者静脉注射胺碘酮为首选药物急性冠脉综合征所致室早、室速、室颤或加速性室性自搏心律,或室上性心律失常,胺碘酮为首选药物当前第38页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮使用方法与剂量的建议静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节静脉胺碘酮的使用最好不要超过3～4天应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需要维持时立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的当前第39页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮使用方法与剂量的建议

——房颤的治疗与预防复发胺碘酮用于药物转复的口服剂量，住院患者1.2-1.8g/d分次口服直到总量10g院外患者600～800mg/d分次口服直到总量10g静脉用量，5～7mg/kg静注30-60min，然后以1.2～1.8g/d，持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g当前第40页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物不同心律失常不同临床背景不同临床状况不同给药方法不同给药剂量不同给药时间个体化用药原则--最佳临床效果早搏室速室上速每日记录静脉用量，口服用量，合计用量和累计总量（每日合计用量之和）当前第41页\共有64页\编于星期六\10点应用方法顿服

/口服/静脉胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物给药剂量：30mg/kg（体重60kg，剂量1800mg，200mgX9片）临床应用：

--偶发PAF伴快速心室率，需很快转复或控制心室率 --常需住院,严密监护下完成 --多次采用顿服法转复房颤有效而安全时,可在院外自用 --应排除:病窦、AVB、束支阻滞、长QT、器质性心脏病临床评价：PAF不能自行转复者,顿服法起效较常规口服法快

临床应用少,相关资料少,整体经验少当前第42页\共有64页\编于星期六\10点应用方法顿服/口服/静脉适应证:“择期”治疗的心律失常(不存在明显的血流动力学障碍)给药剂量：

--负荷量：住院患者1.2～1.8g/d,分次，直到总量10g后改维持量

(2片,tidX8d=9.6g/3片,tidX6d=10.8g/)门诊患者600mg/d,分次，总量达10g后改维持量 (1片,tidX17d=10.2g)(中国：0.2tidX7d/0.2BidX7d/0.2QD/d) --维持量：房颤或室性心律失常--维持量多为200~400mg/d （维持量越低,心律失常的复发率越高） --室性维持量大；第一年维持量（400~600mg/d,分次），第二年减量 --如出现便秘和中枢神经系统症状等副反应,应提前减到200～300mg/d或更低当前第43页\共有64页\编于星期六\10点应用方法顿服/口服/静脉胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物静脉应用的几个问题：少—应用机会少，应用选择少，积累经验少难—给药时机？给药剂量？剂量调整？给药时间？低—多因考虑安全剂量而低剂量给药（达不到有效治疗剂量）大--临床意义大 可选用的静脉药物少多为需紧急控制的心律失常（严重和致命性）用好静脉胺碘酮效果明显当前第44页\共有64页\编于星期六\10点应用方法顿服/口服/静脉胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物高度脂溶性--制成静脉制剂需助溶剂（聚山梨醇酯） --助溶剂本身的心血管活性作用：降低血压和负性肌力作用抗甲状腺素作用弱--静脉给药的时间短，类甲减样心血管作用不明显（含碘,化学结构与甲状腺素相似,竞争受体）去乙基胺碘酮蓄积不够--给药时间短,体内蓄积量不够,作用相对弱（体内主要代谢物,具有与原药相同作用,半衰期更长）

需熟悉和掌握其药理及应用的几个特点1.静脉注射与口服胺碘酮不同的药理作用三个不同当前第45页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物

快速的药理作用：足够剂量时,30min内发挥作用 延迟的Ⅲ类作用：给药最初仅轻度钠阻滞+β阻滞+钙阻滞作用 (特殊电生理作用--折返性心律失常,快室率房性心律失常) 负性肌力作用：β阻滞+钙阻滞+助溶剂的叠加 (不能用于严重心衰或急性失代偿性心衰) 降低外周阻力：舒张血管作用--降低外周血管阻力--降低血压 (约2%患者有明显血压下降,需血压监测)

应用方法顿服/口服/静脉四个特点2.静脉注射胺碘酮的作用特点当前第46页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物

①阵发性房颤发作48h内的药物复律 ②房颤伴快速心室率时的心室率控制 ③室颤或无脉性室速,多次电除颤无效时 ④血流动力学稳定的顽固性室速 ⑤心肺复苏3.静脉注射胺碘酮治疗的适应证

--已引起明显血流动力学障碍的急性快速性心律失常五大适应症应用方法顿服/口服/静脉当前第47页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物首次负荷量:10min内静注150mg,间隔10min可追加150mg 24h内追加不超过6～

8次,短时间内给药量可达5～10mg/kg静滴维持量:0.5～1mg/min,第一个24h,前6h1mg/min,后18h0.5mg/min室颤或室速发生心脏骤停,连续3次电除颤无效者，给予肾上腺素后负荷剂量10min内静注300mg,视需要间隔10min后追加150mg多次维持量同一般性剂量4.胺碘酮静脉注射给药剂量一般性剂量重症时大剂量应用方法顿服/口服/静脉当前第48页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物(1)每日总剂量：一般<2000mg,少数病例=3000mg(2)可连续时间：一般2~4d，平均3d，特殊情况2～3周 尖端扭转型室速或室颤(发生率<1%) 低血压--发生率达16%,应减慢速度+升压治疗+正性肌力药物+扩容 其他--心动过缓、心脏停搏、新发室速、房室阻滞、心衰等(4)应连续监测：心率、心电图、QTc间期、血压、电解质等 用5%葡萄糖注射液稀释可减少静脉炎发生率（<3%） 药物浓度应<2mg/ml，浓度太高时需经中心静脉给药 非禁忌证，可见于室颤和致命性室速、心肌梗死、心衰、反复的电除颤 用药后约81%患者的肝酶改善或不变 治疗中如肝损害进行性加重,应立即减药或停药5.静注给药的注意事项(3)药物副反应：(5)溶解和稀释：(6)肝酶升高时：应用方法顿服/口服/静脉当前第49页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮(Amiodrone)

—最重要的III类抗心律失常药物临床及循证医学的资料：绝大多数最终需要改为口服胺碘酮继续治疗

（多数存在引起严重心律失常的不可逆病因）改变给药方式时,静脉用药的时间越长,改为口服后继续服用的剂量相对要小由于口服胺碘酮在体内起效较慢,故两者交替时,口服与静脉用药宜重叠数天6.静脉注射胺碘酮改为口服的方法静脉用药时间 改为口服时剂量

≤7d 负荷量800～1200mg/d,再改为维持量 ≤14d 负荷量400～800mg/d,再改为维持量 大于14d 直接改为300～400mg的维持量应用方法顿服/口服/静脉当前第50页\共有64页\编于星期六\10点胺碘酮的益处抑制心律失常，降低死亡率不影响心功能，适用于心功能不全者抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病高血压、心力衰竭合并房颤转复后维持窦律有效控制心功能降低患者房颤房扑心室率不产生束支传导阻滞致心律失常作用极小理想的危险与效益比率当前第51页\共有64页\编于星期六\10点不良反应1肺：咳嗽，特别是X线胸片可见局限性或弥漫性浸润,提示间质性肺炎;一氧化碳弥散功能比用药前降低，一般需要停药;可考虑用糖皮质激素;偶尔于不良反应消失后可以继续用药;在没有其他选择的极少情况下,可以联合使用胺碘酮与糖皮质激素2胃肠：恶心,食欲下降,便秘，减量可缓解症状3肝：天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高到正常的2倍，应除外其他原因,药物引起持续升高者应停药观察；肝炎,肝硬化，应停药和(或)肝脏活检以明确是否有肝硬化当前第52页\共有64页\编于星期六\10点4甲状腺：甲状腺功能减退；甲状腺功能亢进,治疗用糖皮质激素,丙基硫氧嘧啶或他巴唑,必要时行甲状腺切除5皮肤：呈蓝色改变,避光；光敏感，避光6神经：共济失调,感觉异常,末梢神经炎,睡眠障碍,记忆力下降,震颤，一般与剂量相关,减量可以减轻或消除症状7眼：光晕,特别是晚上,不做特殊处理；视神经炎,停药；角膜微粒沉着角膜沉着是正常反应,不做特殊处理8心脏：心动过缓,房室阻滞减量或停药,必要时安装永久起搏器；致心律失常需要停药9生殖：附睾炎,勃起功能障碍，疼痛可自行缓解。当前第53页\共有64页\编于星期六\10点窦性心动过缓和窦房阻滞病窦综合症未安置起搏器者高度传导障碍未安置起搏器者甲状腺功能障碍肝硬化或其它肝脏疾病严重的肺部疾病（特别是广泛肺纤维化）已知碘过敏妊娠及哺乳期妇女与可致尖端扭转型室速的药物合用禁忌症当前第54页\共有64页\编于星期六\10点

关于安全性当前第55页\共有64页\编于星期六\10点口服胺碘酮的安全性关于甲状腺功能的改变胺碘酮阻碍由T4向T3的转化，产生rT3甲状腺功能检测中可见T4，rT3轻度增高。并非副作用，可以继续用药慢性长期口服者应定期检查甲功出现TSH等化验改变，无症状可继续用药，加强监测甲低较甲亢多见有症状应停药。若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药当前第56页\共有64页\编于星期六\10点关于肺毒性目前临床实践中主张使用小剂量维持（≤0.4/日）,肺毒性的发生率大大降低,1%-2%通常在长期应用中发生，但也可短达一周者肺毒性最早期表现是咳嗽,病情进展可出现发热和呼吸困难胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降支持诊断诊断采用排除法糖皮质激素治疗胺碘酮