肺动脉高压的诊治进展

治疗

诊断23主要内容

概述1当前第1页\共有157页\编于星期六\9点

治疗

诊断23主要内容概述1当前第2页\共有157页\编于星期六\9点Romberg-WoodsyndromeRombergE.[UeberSklerosederLungenarterie].DtschArchivKlinMed1891;48:197–206.Asyndromeofdyspnoea,effortsyncope,anginapectoris,andfatigue,seeninotherwisehealthyindividualsafterexertion,coldexposure,orexcitement,orspontaneously.ErnstvonRomberg1865-1933German1891年，德国医生Romberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonaryvascularsclerosis)。后该病被命名为Romberg-Wood综合征。肺高压病理学首次报道当前第3页\共有157页\编于星期六\9点1951年DavidDresdale通过影像学、病理学，并首次使用右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终确定命名为“原发性肺高压”（Primarypulmonaryhypertension）。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。Dresdaleetal.Primarypulmonaryhypertension:I.Clinicalandhemodynamicstudy.AmJMed1951;11:686.原发性肺高压正式命名当前第4页\共有157页\编于星期六\9点Aminorexfumarate富马酸氨苯唑啉(阿米雷司，食欲抑制药)1965年在欧洲作为减肥药上市1968年因其导致肺高压流行而撤市阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异？2.肺高压产生和形成的具体机制如何？阿米雷司事件当前第5页\共有157页\编于星期六\9点ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名1.Pulmonaryhypertensionofknowncause：主要为心肺疾病2.Pulmonaryhypertensionofunknowncause(Primarypulmonaryhypertension，PPH)按照病因分类Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.排除1中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为PPH当前第6页\共有157页\编于星期六\9点Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.导致肺高压的主要病因ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973当前第7页\共有157页\编于星期六\9点1973年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有里程碑意义，除对肺高压进行初步的分类和命名外，提出三点建议：1.临床命名与病理命名是独立的、不相同的；2.原发性肺高压主要包括三种形态学改变：（1）丛原性动脉病（plexogenicarteriopathy）（2）血栓栓塞性疾病（thromboembolicdisease）（3）静脉闭塞性疾病（veno-occlusivedisease）3.鉴于PPH是少见病，建议在全球范围内进行PPH患者注册，从而研究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973当前第8页\共有157页\编于星期六\9点THENATIONALREGISTRY,1981在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液研究所举行全美肺高压患者注册。该研究包括：1个流统中心，1个病理中心，32个临床中心为期6年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。1987年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合作，深入肺高压研究，并证实依前列醇、前列环素对原发性肺高压的治疗作用。当前第9页\共有157页\编于星期六\9点1998年依云WHO肺高压大会目的-对肺高压的病因进行归类，基于:相似的病理和临床表现对治疗干预的反应(预期的或确认的)确定了五种不同诊断分类的肺高血压症:肺动脉高压肺静脉高压呼吸系统疾病和/或缺氧引起的肺高压慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高压(PH)直接影响肺血管系统的疾病引起的肺高压(PH)当前第10页\共有157页\编于星期六\9点

1.肺动脉高压

1.1原发性肺动脉高压

–散发性肺动脉高压

–家族性肺动脉高压

1.2

相关因素所致–胶原血管疾病（硬皮病，SLE,MCTD）–先天性体循环和肺循环分流–门静脉高压

–HIV感染–食欲抑制剂–新生儿持续性肺动脉高压

–其他

3.与肺疾病或缺氧相关的肺高压3.1COPD3.2肺间质疾病3.3睡眠呼吸障碍3.4肺泡蛋白沉着症3.5长期居住高海拔地区3.6新生儿肺部疾病3.7肺泡-毛细血管发育不良3.8其他2.肺静脉高压2.1左心房或左心室疾病2.2左心瓣膜疾病2.3肺静脉受到外来压力–

纤维化纵膈膜炎–

淋巴肿大/肿瘤2.4肺静脉闭塞疾病2.5其他

4.慢性血栓和/或栓塞性肺高血压

4.1近端肺动脉血栓阻塞4.2远端肺动脉血栓阻塞

–

肺血管栓塞(血栓、肿瘤、寄生虫、异物)

–

原位血栓形成

–

镰状细胞病5.直接影响导致肺血管系统失调的肺高压1998年依云肺高压的诊断分类血吸虫病、类肉瘤样病，肺微血管瘤等当前第11页\共有157页\编于星期六\9点Thethirdworldsymposiumonpulmonaryarterialhypertension,Venice,Italy,2003本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然病程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。大会邀请与会的56名肺高压专家对Evian诊断分类标准从临床、流行病学及研究角度实用性进行问卷调查：评估结果提示Evian诊断分类标准对肺高压机制研究的实用意义欠佳，与日益受学术界关注的肺高压病理生理机制研究趋势格格不入。因此，本次大会对肺高压分类基于Evian分型进行修改。DoyouthinktheEvianclassificationisnowwellacceptedandwidelyusedinclinicalpracticeinplaceofthepreviousclassification?2.DoyouthinktheEvianclassificationisusefulfor88%

YES！当前第12页\共有157页\编于星期六\9点2003年威尼斯WHO肺高压大会根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，明确了五个独特的肺高压诊断分类为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南

－由于误诊可能导致相应的治疗产生完全相反的效果，因此这个诊断分类至关重要当前第13页\共有157页\编于星期六\9点1.肺动脉高压•特发性肺动脉高压

•

家族性肺动脉高压•相关因素所致

–胶原性血管病 –先天性体–肺循环分流 –门静脉高压 –HIV感染 –药物/毒性物质:食欲抑制剂

–其他•因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压

–肺静脉闭塞病

–肺毛细血管瘤样增生病（PCH）

•新生儿持续性肺动脉高压

3.与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压

•

慢性阻塞性肺疾病

•

间质性肺病

•

睡眠呼吸障碍

•

肺泡低通气综合症

•

长期生活于高原环境

•

发育异常2.主要累及左心的肺动脉高压主要累及左房或左室的心脏疾病左侧瓣膜性心脏病

4.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压

•

血栓栓塞近端肺动脉

•

血栓栓塞远端肺动脉

•

非血栓性肺栓塞5.混合性肺动脉高压2003年威尼斯肺高压的诊断分类类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫(腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎)当前第14页\共有157页\编于星期六\9点2008年DanaPointWHO肺高压大会保留威尼斯分类的总体原则和框架根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确

1.废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变（如BMPRII、ALKI、endogin等基因突变）的不明原因PAH，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型压两个亚类；

2.将肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤样病（PCH）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，；

3.强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压当前第15页\共有157页\编于星期六\9点2008年DanaPointWHO肺高压大会

4.取消第四大类慢性血栓/栓塞性肺动脉高压下的亚类，原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的“异物”除了过去认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓“异物”的认识尚不明了，故目前暂不做细致分类；

5.将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明显左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。当前第16页\共有157页\编于星期六\9点ESC;ERS;ISHLT,GalièN,etal.EuropeanHeartJournal(2009)30,2493–2537

肺高压分类（WHO,DanaPoint,2008）当前第17页\共有157页\编于星期六\9点

肺高压分类（WHO,NICE,2013）当前第18页\共有157页\编于星期六\9点2013年法国尼斯肺动脉高压分类的修订更新点当前第19页\共有157页\编于星期六\9点肺高压分类

——与治疗选择密切相关！当前第20页\共有157页\编于星期六\9点

肺动脉高压

——涉及多个科室心内科风湿科呼吸科胸心外科ICU麻醉科消化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌…当前第21页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压

——我们面临的新挑战肺动脉高压病因复杂机制不清病死率高预后极差漏诊率高达70％治疗方案不统一费用高肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension,PAH)当前第22页\共有157页\编于星期六\9点NYHA心功能分级 中位存活期

(月)NYHAI级和II级 58.6NYHAIII级 31.5NYHAIV级 6.0D’Alonzoetal.AnnInternMed1991;115:343-9NIH注册研究(1991)

存活率 1年 3年 5年

68% 48% 34%“传统”治疗下中位存活期=2.8年肺动脉高压

——心血管系统的“恶性肿瘤”当前第23页\共有157页\编于星期六\9点6765321009176430102030405060708090100Baseline1year3year5yearPercentage(%)SurvivalObservedPredicted(NIH)现今IPAH生存时间较既往延长ThenappanT,etal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.N=276,IPAHandFPAHpatients;matchedfordiseasevariablesatbaselinewithhistoricalcontrols（NIH）当前第24页\共有157页\编于星期六\9点最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管所有类型肺高压：肺动脉平均压（mPAP）>25mmHg；诊断肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压（PCWP）或左房压（LAP）或左心室舒张末期压（LVEDP）≤15mmHg，PVR＞3WOOD新指南删除肺动脉收缩压>35mmHg，运动时mPAP>30mmHg肺高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加

肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVR×CO

严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响肺动脉高压定义

——

血流动力学概念当前第25页\共有157页\编于星期六\9点AdaptedfromGaineA.JAmMedAssoc2000;284:3160–3168.易感性3)疾病进展–血管重塑(中膜增生肥厚,外膜和内膜增生)正常动脉可逆性疾病不可逆性疾病1)风险因素和

相关疾病–胶原血管病,HIV感染,

药物和毒物2)血管损伤–内皮功能障碍肺动脉高压

——进行性疾病当前第26页\共有157页\编于星期六\9点TimePAPPVRCOPre-symptomatic/CompensatedSymptomatic/DecompensatingSymptomThresholdRVFailureDeclining/DecompensatedPVR=PAP-PCWCORAP肺动脉高压

——进行性疾病当前第27页\共有157页\编于星期六\9点

治疗

诊断23主要内容

概述1当前第28页\共有157页\编于星期六\9点

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肺动脉高压的诊断策略McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34王虹.国际内科学杂志.2009,36(8):435-437.病史与查体、胸片、心电图、超声心动图右心导管检查（造影及急性血管反应试验）胸部CT、MRI、V/Q扫描、肺动脉造影、多导睡眠监测、血清学检查等Evaluate——病情评估Screen——筛查与初步诊断Diagnose——确定诊断Distinguish——明确类型及基础疾病或危险因素WHO功能分级、6MWD、Borg指数、心肺运动试验、血流动力学参数、血清学当前第29页\共有157页\编于星期六\9点

早期筛查

——高危人群结缔组织病患者先天性心脏病患者特发性肺动脉高压

及家族性肺动脉高压患者亲属肝硬化患者溶血性贫血患者服用减肥药人群HIV感染患者遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属危险人群HumbertM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006,173:1023–30当前第30页\共有157页\编于星期六\9点症状：无特异性临床表现

最常见的首发症状活动后气短，乏力胸痛，咯血眩晕或晕厥、干咳非特异性严重症状:

外周性水肿腹胀75%以上患者诊断时为NYHAⅢ或Ⅳ级诊断常被延误2年

早期筛查

——病史当前第31页\共有157页\编于星期六\9点既往史个人史婚育史家族史CHD，CTD，HIV，减肥药，避孕药，肝病，静脉血栓病等危险因素接触史，吸毒，染发等习惯性流产等家族中有肺动脉高压患者等

早期筛查

——病史当前第32页\共有157页\编于星期六\9点P2亢进右心室抬举感收缩期杂音(TR)舒张期杂音(PR)右心室S4奔马律提示肺高压的表现提示右心衰竭的表现颈静脉扩张伴V波右心室S3奔马律肝肿大水肿腹水.

早期筛查

——体格检查当前第33页\共有157页\编于星期六\9点

早期筛查

——体格检查当前第34页\共有157页\编于星期六\9点右室肥大右室劳损右房增大电轴右偏正常不能完全排除PAH帮助估测：1）病情严重程度

2）治疗是否有效

3）肺动脉高压分类

早期筛查

——心电图当前第35页\共有157页\编于星期六\9点肺门动脉突出外周血管供应减少（截断现象）右心室扩大至胸骨后区

胸部X片：正常不能完全排除PAH

早期筛查

——胸片当前第36页\共有157页\编于星期六\9点筛查PAH最重要的无创方法sPAP=sRVP=4V2+RAP临床价值估测肺动脉收缩压评估病情严重程度和预后（右房压，左右室大小，Tei指数，心包积液等）病因诊断（发现心内畸形，大血管畸形等，排除左心病变）sPAP：肺动脉收缩压，sRVP：右室收缩压，RAP：右房压V:三尖瓣最大返流速度

早期筛查

——超声心动图当前第37页\共有157页\编于星期六\9点右心导管检查：长期以来是肺动脉高压诊断的金标准

确定诊断

——右心导管当前第38页\共有157页\编于星期六\9点金标准为什么要进行血液动力学评估？进行诊断，mPAP确定病因，肺毛细血管嵌顿压（PCWP）选择治疗方案,急性肺血管扩张试验可以对病情进展及治疗效果进行评估(心输出量、右房压、肺血管阻力)可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应

确定诊断

——右心导管当前第39页\共有157页\编于星期六\9点右心导管检查示意图上腔静脉下腔静脉主动脉肺动脉右心房右心室左心室主动脉右心导管气囊当前第40页\共有157页\编于星期六\9点右心导管急性血管扩张试验吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺动脉平均压下降到40mmHg之下肺动脉平均压下降幅度超过10mmHg心输出量增加或不变阳性

确定诊断

——右心导管当前第41页\共有157页\编于星期六\9点10%特发性PAH患者急性肺血管扩张试验阳性，其他类型患者更低只有试验阳性的患者中才能开始长期使用CCBs的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患者使用CCBs会增加发病率和死亡率

确定诊断

——急性血管扩张试验当前第42页\共有157页\编于星期六\9点有无肺间质病变及其程度肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫血管壁有无增厚及充盈缺损性改变确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压

明确分类与病因

——胸部CT当前第43页\共有157页\编于星期六\9点诊断及明确PAH病因、判断病情均有很高的临床价值评价心血管结构和功能包括肺循环血流动力学参数的重要手段对评价右心室形态和功能变化具有独特优势

明确分类与病因

——胸部MRI当前第44页\共有157页\编于星期六\9点

慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价

临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据并非常规检查项目

诊断肺动脉内肿瘤

明确分类与病因

——肺动脉造影当前第45页\共有157页\编于星期六\9点Courtesyof:MichaelMcGoon,MD

明确分类与病因

——肺动脉造影慢性栓塞性肺高压当前第46页\共有157页\编于星期六\9点造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张肺血管炎

明确分类与病因

——肺动脉造影当前第47页\共有157页\编于星期六\9点肺功能：

了解患者有无通气障碍或弥散障碍睡眠监测：

15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压肺通气灌注扫描：

对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）有重要价值

明确分类与病因

——其他检查当前第48页\共有157页\编于星期六\9点

病情评估

——判断严重程度和预后

应进一步评估严重程度

成功诊断PAH并不意味诊断结束

运动试验

6分钟步行距离心肺运动试验症状评分

Borg呼吸困难评分心肺功能

WHO功能分级血液动力学

右心导管超声心动图影像学检查

超声心动图核磁共振生物学标记物脑钠素BNP肌钙蛋白等了解病情判断预后评价治疗反应当前第49页\共有157页\编于星期六\9点评价PAH患者活动耐量最重要的检查方法结合Borg呼吸困难分级指数评价PAH患者的心肺功能状态

病情评估

——6分钟步行距离试验当前第50页\共有157页\编于星期六\9点6分钟步行距离

——与PAH患者生存时间相关0204060801000102030405060Survivalrate(%)Longdistancegroup

(≥332m)Shortdistancegroup

(<332m)Time(mo)6-minute-walkdistancestronglypredictiveofsurvival<332m:20%3-yearsurvival>332m:92%3-yearsurvival MiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.当前第51页\共有157页\编于星期六\9点

病情评估

——BorgScale分级当前第52页\共有157页\编于星期六\9点首次入院时的PAH功能评级与预后密切相关治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标

病情评估

——WHO功能分级当前第53页\共有157页\编于星期六\9点McLaughlinVV,etal.Circulation.2002;106:1477-1482.

020406080100Survival(%)012243648607284No.atrisk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001bylog-ranktest847260483624120100806040200FC=1No.atrisk:FC=2FC=3FC=4Survival(%)MonthsWHO功能分级对生存时间的影响FunctionalClass

atBaselineFunctionalClass

at17±15mos102030466386112115当前第54页\共有157页\编于星期六\9点6分钟步行距离试验与WHO功能分级相关*p<0.05

vscontrolsubjects†p<0.05

vsWHOfunctionalclassII‡p<0.05

vsWHOfunctionalclassIIIMiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.0100200300400500600700800ControlWHOIIWHOIIIWHOIVDistancewalkedin6minutes(m)**†*†‡当前第55页\共有157页\编于星期六\9点血尿酸水平肌钙蛋白BNPET-1均为与PAH患者预后具有相关性的指标NagayaN,etal.Circulation2000;102:865–70.RubensC,etal.Chest2001;120:1562–9.TorbickiA,etal.Circulation2003;108:844–8.

病情评估

——血清生物标记物当前第56页\共有157页\编于星期六\9点McLaughlinVVandMcGoonM.Circulation.2006;114:1417-1431.

病情评估

——危险分层当前第57页\共有157页\编于星期六\9点诊断流程图当前第58页\共有157页\编于星期六\9点

治疗

诊断23主要内容

概述1当前第59页\共有157页\编于星期六\9点治疗目标1.降低肺动脉压力2.降低肺血管阻力3.降低右心房、右心室压力4.改善右心功能提高生存率1.6分钟步行试验(>380m)2.WHO功能分级(IorII)3.心肺运动试验(VO2max>10.4)4.生活质量改善血流动力学改善症状当前第60页\共有157页\编于星期六\9点利尿剂华法令地高辛吸氧指征：合并右心功能不全的PAH患者密切监测血钾维持在正常水平指征：CO<4L/min或CI<2.5L/min/m2右室明显扩张，心率>100次/min心室率偏快的心房颤动抗肺动脉原位血栓形成，改善预后指征：血氧饱和度低于90%先天性体－肺分流性心脏病无此限制长期氧疗可能延缓自然病程进展传统治疗CO：心输出量CI：心搏指数肺动脉高压的治疗

——传统治疗当前第61页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压的治疗

钙通道阻滞剂前列环素类内皮素受体拮抗剂

磷酸二酯酶抑制剂

——当代治疗当前第62页\共有157页\编于星期六\9点

血管痉挛机制：只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益适应症：

应用1年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用钙通道阻滞剂SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111

McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619肺动脉高压的治疗

——钙通道阻滞剂当前第63页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压基础治疗口服抗凝剂,利尿剂,吸氧,地高辛...口服CCB继续CCB治疗持续阳性是阳性阴性急性血管舒张试验不用CCB治疗

mPAP下降>10mmHg，绝对值下降至≤40mmHg，伴心输出量不变或增加SitbonO,etal.Circulation.2005;111:3105-3111.3rdWorldPAHSymposium.JAmCollCardiol2004;43:1S-90S.ACCPGuidelines.Chest2004;126:1S-92S.GalièN,etal.ESCGuidelines.EurHeartJ2004;25:2243-78.密切监测长期临床和血流动力学反应当前第64页\共有157页\编于星期六\9点药物的应用方法有效剂量相对较大硝苯地平：60-120mg/d，地尔硫卓：180-720mg/d，氨氯地平：20mg/d注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药密切监测不良反应扩张外周血管——体循环低血压，头晕、头痛扩张外周血管——足、踝、下肢肿胀松弛食管括约肌——反酸、烧心地尔硫卓负性心率作用——心率减慢如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCB不良反应？SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111肺动脉高压的治疗

——钙通道阻滞剂当前第65页\共有157页\编于星期六\9点Humbert.NEJM2004肺动脉高压的治疗

——靶向药物当前第66页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压的治疗流程图当前第67页\共有157页\编于星期六\9点依前列醇（持续静脉）一氧化氮波生坦曲前列环素（持续皮下）

伊洛前列素

曲前列环素（静脉）

西地那非

依前列醇（新静脉剂型）

他达那非

安立生坦曲前列环素（吸入）

西地那非（静脉）

靶向药物发展简史FrumkinPharmacologicalReviews201264:583-620当前第68页\共有157页\编于星期六\9点美国现已批准上市的靶向治疗药物当前第69页\共有157页\编于星期六\9点

依前列醇(epoprostenol，Flolan®）*曲前列环素（treprostinil，Remodulin®）*静脉曲前列环素（treprostinil，Remodulin®）伊洛前列素(iloprost，万他维Ventavis®）曲前列环素（treprostinil†)吸入贝前列素(beraprost，Berasil®‡)前列环素类肺动脉高压的治疗

——靶向药物口服皮下*FDA批准†临床开发中‡非FDA批准当前第70页\共有157页\编于星期六\9点伊前列醇

（Epoprostenol）1.头痛,脸红,下颌痛,腹泻,恶心,皮疹,肌肉骨骼痛2.过量:低血压,高输出，心力衰竭3.

突然中断:恶化或死亡4.导管相关的感染副作用前列环素类当前第71页\共有157页\编于星期六\9点曲前列环素

(

TreprostinilRemodulin®)持续皮下注射不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹

前列环素类当前第72页\共有157页\编于星期六\9点吸入伊洛前列素

(iloprost，万他维）适应症：肺动脉高压NYHA分级

III–IV缺点：半衰期短，血液动力学效果持续30-90分钟用法：雾化吸入2.5-5㎍,6-9次/d(每次4～10min)副作用:咳嗽,脸红,头痛费用昂贵OlschewskiH,etal.NEnglJMed.2002;347:322-329.前列环素类当前第73页\共有157页\编于星期六\9点

波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer®）*安立生坦（Ambrisentan，Letairis®)*西他生坦（Sitaxsentan，Thelin®）†内皮素受体拮抗剂肺动脉高压的治疗

——靶向药物非选择性*FDA批准†退市选择性选择性西他生坦因肝脏毒性于今年3月退市！马西替坦（Macitentan，Opsumit

®）*非选择性当前第74页\共有157页\编于星期六\9点平滑肌细胞

收缩、

增生1内皮细胞

增生、

功能不全2成纤维细胞疤痕形成（纤维化）3炎症血管通透性增加4ET-1在PAH中发挥了关键的作用内皮素当前第75页\共有157页\编于星期六\9点

内皮素-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的调节因子，血管重塑是PAH发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系统是PAH治疗的一个关键靶点内皮素受体拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1途径的药物ET-1:内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列环素MasakiT.TrendsPharmacolSci2004;25(4):219–224;BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22内皮素的作用机制当前第76页\共有157页\编于星期六\9点2002年欧洲上市改善临床症状和血液动力学指标提高运动耐量改善生活治疗和生存率推迟到达临床恶化时间被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级Ⅱ级PAH患者的首选药物波生坦

（Bosentan，全可利）内皮素受体拮抗剂当前第77页\共有157页\编于星期六\9点适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压剂量：62.5mgbid(1-4周）

125mgbid(4周后）不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高费用昂贵波生坦

（Bosentan，全可利）内皮素受体拮抗剂当前第78页\共有157页\编于星期六\9点ETA

和ETB对肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的作用当前第79页\共有157页\编于星期六\9点ETA

和ETB双重拮抗更有效当前第80页\共有157页\编于星期六\9点安立生坦

(Ambrisentan,Letairis®)适应症：WHO分级II–III级的PAH用法：5mgqd，口服如果发生耐药可考虑增加到10mgqd费用：~$36,000/year禁忌症：与环孢霉素合用内皮素受体拮抗剂当前第81页\共有157页\编于星期六\9点研究显示，安立生坦对ETA受体的和力较高；对ETA的选择性是ETB的4000倍安立生坦是ETA高选择性拮抗剂。通过阻断ET-1的活化，减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进而增加肺动脉血流量。安立生坦对ETB亲和力很低，从而保留了ETB介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成安立生坦的作用机制Volibris(ambrisentan).SummaryofProductCharacteristics.2008GreeneS,NunleyK,WeberS,etal.Chest2006;47:936–191当前第82页\共有157页\编于星期六\9点葡萄糖苷酸化安立生坦葡萄糖苷酸安立生坦4-羟甲基安立生坦CYP3A4CYP3A5CYP2C19安立生坦药物相互作用风险低多数PAH患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险安立生坦的主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。安立生坦在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素P450酶(如CYP2C9、CYP3A4或CYP1A2)，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素P450活性改变的药物的影响。BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22.当前第83页\共有157页\编于星期六\9点研究表明：安立生坦与与该药物之间的药代或药效动力学无相互影响，联合治疗安全且耐受性好-研究表明：安立生坦与与该药物联合治疗时无需调整药物剂量------安立生坦药物相互作用风险低当前第84页\共有157页\编于星期六\9点新型双重内皮素受体阻断剂批准日期：2013年10月18日特点：1、药物相互作用有限

2、半衰期长（17.5h），每日1次给药，3mg/日

3、渗透性强，组织分布高4、代谢产物（ACT-132577）仍有生物活性

5、对肝功能影响小Macitentan当前第85页\共有157页\编于星期六\9点西地那非Sildenafil（Revatio®）*

他达那非Tadalafil（Cialis®）*伐地那非（Vardenafil）†

磷酸二酯酶抑制剂肺动脉高压的治疗

——靶向药物123*FDA批准†未批准当前第86页\共有157页\编于星期六\9点西地那非

（Sildenafil，万艾可）2005年被FDA批准用于治疗肺动脉高压(NYHAⅡ～Ⅳ级)禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用口服，相对便宜主要副作用:头痛、脸红、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制剂当前第87页\共有157页\编于星期六\9点两者与PDE5结合位点相同Tadalafil具有更长的消除半衰期Once-dailyversusthree-times-dailydosingTadalafilSildenafilFDA.Packageinsertsforaboveproducts.A/scripts/

cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name.AccessedJanuary2011.NHHHNNCH3OOOOHNNNHOOCNNNCH3CH3CO2HCO2HOHCO2HO2SCH2CH2CH3CH3CH2OO西地那非与他达那非特点比较当前第88页\共有157页\编于星期六\9点Sildenafilfullprescribinginformation.2011.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.西地那非与他达那非药代动力学比较当前第89页\共有157页\编于星期六\9点西地那非与他达那非给药方法比较Sildenafilfullprescribinginformation.2010.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.当前第90页\共有157页\编于星期六\9点可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase，sGC)激动剂利奥西呱(Riociguat)FDA批准日期：2013年10月18日起始剂量为每次1mg，每天3次，不能耐受血压下降者剂量减半。每2周可增加剂量0.5mg直至2.5mg。CHEST-1及PATENT-1研究表明CTEPH患者前8周剂量自1mg增至2.5mg，后8周维持剂量，每天3次，6min行走距离测试改善，肺血管阻力、NT-BNP和WHO功能分类均有改善。当前第91页\共有157页\编于星期六\9点同一类型药物不应联合使用病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可以使用该类型药物中的其他药物Sildenafil↔tadalafilBosentan↔ambrisentan患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效专家推荐不同类型药物联合治疗BarstRJ,etal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S78–S84.肺动脉高压的治疗

——靶向药物使用原则当前第92页\共有157页\编于星期六\9点前列环素类内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶抑制剂肺动脉高压的治疗

——联合药物治疗当前第93页\共有157页\编于星期六\9点增强疗效减轻单一药物剂量过大引起的不良反应国内外尚无大规模，随机对照临床支持联合药物治疗存在问题：联合用药的起点以及组合方案？费用相当昂贵

肺动脉高压的治疗

——联合药物治疗当前第94页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压的外科治疗

房间隔造口术

肺移植/心肺联合移植

肺动脉血栓内膜剥脱术当前第95页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压的治疗

——研究开发中的药物和方法最理想的药物当前第96页\共有157页\编于星期六\9点肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物RhoA/Rho-kinaseinhibitorsTyrosinekinaseinhibitorsInflammationandautoimmunityCellularmetabolismOxidativestressEpigenetictargetsIonChannelStemandprogenitorcells当前第97页\共有157页\编于星期六\9点1.Rho激酶抑制剂肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第98页\共有157页\编于星期六\9点Rho激酶系统在PAH中的作用当前第99页\共有157页\编于星期六\9点

肺高压患者Rho激酶活性增加特发性肺动脉高压患者(IPAH)的肺动脉血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表达明显高于正常对照组(Control)CircJ2006:7:174-178当前第100页\共有157页\编于星期六\9点

Rho激酶抑制剂法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂，1996年在日本上市

最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关肺动脉高压时Rho激酶活性增加，肺血管内皮细胞功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加当前第101页\共有157页\编于星期六\9点

Rho激酶抑制剂Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白轻链(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张保护肺动脉内皮细胞，促进NO合成释放，减轻肺血管壁炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压当前第102页\共有157页\编于星期六\9点上调eNOS活性，改善内皮细胞功能

低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。Fasudil可以上调eNOS的表达，防治低氧诱导的PAHCirculation.2002;106:57-62当前第103页\共有157页\编于星期六\9点减轻炎性反应，降低肺动脉压力HeartVessels2010,255:144-149法舒地尔通过降低hsCRP，明显降低肺动脉压力肺动脉压力的改变P＜0.05当前第104页\共有157页\编于星期六\9点冠状动脉狭窄处

PediatrCardiolDOI10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收缩，舒张肺血管不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。

当前第105页\共有157页\编于星期六\9点Rho激酶抑制剂治疗PAH*p<0.005,†p<0.05,‡p<0.02.△mPAP平均肺动脉压△mTPR全肺阻力下降，患者病情得到明显改善

△CI心指数上升，患者心脏功能得到改善△SAP全身动脉压无明显下降，不会造成患者低血压

CircJ2006;70:174-178基线至法舒地尔治疗后30分钟时参数的变化。

当前第106页\共有157页\编于星期六\9点治疗—Rho激酶抑制剂与肺动脉高压Rho激酶抑制剂：抑制肺血管平滑肌收缩上调eNOS表达，改善内皮功能下调细胞外信号调节激酶降低肺血管生长因子表达减少炎症细胞的浸润拮抗PASMC增殖重构VascHealthRiskManag.2009;5:663-71

平均肺动脉压对照组安慰剂组波生坦西地那非法舒地尔Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显降低肺动脉压力EurRespirJ2010;36:800-807当前第107页\共有157页\编于星期六\9点Rho激酶抑制剂治疗PAH地位当前第108页\共有157页\编于星期六\9点2.Tyrosinekinaseinhibitors肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第109页\共有157页\编于星期六\9点JMolMed2011;89:1089–1101PAH与肿瘤对生长信号依赖过度增殖对抗凋亡局部炎症反应增强代谢方式改变基因突变血管新生Tyrosinekinaseinhibitors当前第110页\共有157页\编于星期六\9点Circulation2010;121:2045-2066受体酪氨酸激酶信号通路在PAH形成过程中发挥重要作用Tyrosinekinaseinhibitors当前第111页\共有157页\编于星期六\9点Pharmacology&Therapeutics141(2014)172–191受体酪氨酸激酶信号参与PAH形成中各种细胞功能的调控Tyrosinekinaseinhibitors当前第112页\共有157页\编于星期六\9点Imatinib(Glivec)SelectiveantagonistoftheBCR-ABLTK,PDGFRandc-kitchronicmyeloidleukemiaacutelymphoblasticleukemiagastrointestinalstromaltumorsEurRespirJ2011;38:218–230**AmJRespirCritCareMed2010，182，1171–1177,逆转慢性淋巴瘤所致PAH改善常规治疗无效IPAH患者心功能Tyrosinekinaseinhibitors当前第113页\共有157页\编于星期六\9点Sorafenib

(Nexavar)AnmultikinaseinhibitorofVEGFRandPDGFRrenalcellcarcinomahepatocellularcarcinomaCirculation.2008;118:2081-2090.Clin.Pharmacol.Ther.2010;87,303–310改善MCT所致PH大鼠右心功能改善IPAH患者运动耐量和心输出量Tyrosinekinaseinhibitors当前第114页\共有157页\编于星期六\9点Nilotinib

(Tasigna)CompetitiveinhibitionattheATP-bindingsiteofBCR-ABLgastrointestinalstromaltumorschronicmyeloidleukemia20–50-timestheinhibitoryeffectsofImatinibTyrosinekinaseinhibitors当前第115页\共有157页\编于星期六\9点TKI治疗PAH存在的问题：并非所用TKI药物对PAH均有益靶点组织选择性差——副作用某些药物可导致PAH发生——受体阻断导致受体表达上调心脏毒性——长QT综合症、心功能抑制、心律失常Tyrosinekinaseinhibitors当前第116页\共有157页\编于星期六\9点3.Inflammationandautoimmunity肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第117页\共有157页\编于星期六\9点InflammationandautoimmunityDrugDiscoveryToday2014;19,1251-1256当前第118页\共有157页\编于星期六\9点EurRespirJ2003;22:358–363Circulation.2010;122:920-927PAH患者外周血中炎症因子/细胞因子水平显著升高Inflammationandautoimmunity当前第119页\共有157页\编于星期六\9点AmJRespirCritCareMed2012;185,311–321IPAH患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织Inflammationandautoimmunity当前第120页\共有157页\编于星期六\9点AmJRespirCritCareMed2012;185,311–3211.在重构的肺血管周围三级淋巴结构中可检测出抗纤维母细胞和抗内皮细胞抗体2.血管源性自身抗原通过ER-TR7管道到达三级淋巴组织3.抗原组织通过髓系或滤泡树突状细胞递呈至T、B淋巴细胞4.肥大细胞促进肺血管周围淋巴结构形成IPAH三级淋巴组织结构特点Inflammationandautoimmunity当前第121页\共有157页\编于星期六\9点Thorax2005;60:765–772Circulatinganti-ECandantifibroblastauto-antibodieshavebeenreportedin10%to40%ofidiopathicPAH(iPAH)patientsInflammationandautoimmunity当前第122页\共有157页\编于星期六\9点EurRespirJ2011;37:813–822地塞米松可改善MCT所致大鼠肺动脉高压Inflammationandautoimmunity当前第123页\共有157页\编于星期六\9点AmJPhysiolHeartCircPhysiol283:H2021–H2028抑制炎症细胞浸润可改善MCT所致大鼠右心功能损害通过显性负抑制剂下调MCP-1表达Inflammationandautoimmunity当前第124页\共有157页\编于星期六\9点注意1.炎症免疫机制在自生免疫性疾病及HIV相关的肺高压的病因学中占主要地位2.单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效3.免疫抑制或抗炎治疗在SLE、MTD、Castleman病相关肺高压治疗中对血流动力学的改善有限Inflammationandautoimmunity当前第125页\共有157页\编于星期六\9点4.Cellularmetabolism肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第126页\共有157页\编于星期六\9点CellularmetabolismCellMetabolism2014;558-573PAH患者能量代谢特点：有氧代谢→糖酵解（Warburg效应）AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266己糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶磷酸甘油酸激酶当前第127页\共有157页\编于星期六\9点AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266CellularmetabolismIPAH患者肺部18FDG摄取显著高于正常人当前第128页\共有157页\编于星期六\9点SciTranslMed2010;2,44ra58能量代谢异常导致PAH的分子生物学机制二氯乙酸丙酮酸脱氢酶激酶甲基丙二酰CoA脱羧酶曲美他嗪3一酮酸辅酶A硫解酶肉碱脂酰转移酶Cellularmetabolism当前第129页\共有157页\编于星期六\9点CellMetabolism19,April1,2014558-673基于能量代谢调节的抗PAH治疗学靶点环孢霉素，他克莫司线粒体分裂蛋白抑制剂罗格列酮益赛普4-苯丁酸

二氯乙酸

曲美他嗪

Cellularmetabolism当前第130页\共有157页\编于星期六\9点5.Oxidativestress肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第131页\共有157页\编于星期六\9点OxidativestressPAH病理过程中氧化应激来源ComprPhysiol.2013;3,1011–1034当前第132页\共有157页\编于星期六\9点ComprPhysiol.2013;3,1011–1034ROS是一种多效应分子Oxidativestress当前第133页\共有157页\编于星期六\9点1.超氧化物歧化酶（SOD）EUK-134及白藜芦醇（Resveratrol）可改善MCT肺高压模型小鼠肺动脉压及右心功能(AntioxidRedoxSignal2012;18,1810–1817)2.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）可抑制低氧肺高压小鼠肺动脉直径和右心肥厚程度(AmJPhysiolHeartCircPhysiol2010;298,H1038–H1047)3.Protadim（SOD诱导剂）可抑制肺高压小鼠右心功能衰竭(JApplPhysiol2001;90,1299-1306)4.二盐酸沙丙蝶呤(Sapropterin

Dihydrochloride，6r‑BH4)可降低IPAH患者血清MCP-1浓度，并改善6分钟步行实验距离(ExperimentalLungResearch2011;37,26–34)Oxidativestress当前第134页\共有157页\编于星期六\9点6.Epigenetictargets肺动脉高压的治疗

——研究开发中的靶点和药物当前第135页\共有157页\编于星期六\9点EpigenetictargetsLung2013;191,601–610表观遗传学调控方式不涉及DNA序列的改变的可遗传的改变、并且可以自我更新维持,并可以遗传的都叫表观遗传。当前第136页\共有157页\编于星期六\9点表观遗传学调控特点：细胞再程序化——细胞属性变化：持续细胞增殖、对抗凋亡、代谢特点改变、促炎因子表达具有组织细胞特异性可逆性可遗传性Epigenetictargets当前第137页\共有157页\编于星期六\9点SOD2启动子和增强子CpG岛过度甲基化产生自发性肺动脉高压Circulation.2010;121,2661-2671DNA甲基化Epigenetictargets当前第138页\共有157页\编于星期六\9点Circulation.2010;121,2661-2671DNA甲基化Epigenetictargets当前第139页\共有157页\编于星期六\9点miRNACell.Mol.LifeSci.(2013)70:4479–4494真核生物中的内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约20~25个核苷酸。初级转录物经核酸酶剪切加工产生组装进RNA诱导的沉默复合体（RISC）通过碱基互补配对识别靶mRNA，RISC降解靶mRNAEpigenetictargets当前第140页\共有157页\编于星期六\9点AmJRespirCellMolBiol.2014Sep5.[Epubaheadofprint]miRNA现已发现的与PH相关miRNAEpigenetictargets当前第141页\共有157页\编于星期六\9点ThemiR-204基因编码位于9号染色体6号内含子中在多种器官发育过程中表达与神经胶质瘤和消化道肿瘤形成相关直接调控抗凋亡蛋白Bcl-2的表达J.Exp.Med.Vol.2011；208No.3535-548在IPAH患者及动物PAH模型肺组织中表达显著下降组织分布特性