血管靶向药物治疗恶性浆膜腔

血管靶向药物治疗恶性浆膜腔第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)

胸腔积液腹腔积液第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性胸腹腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全、有效的治疗是临床难题和面临的挑战。第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性胸腹腔积液的形成机制：传统观念胸腹膜毛细血管通透性↑静脉静水压↑淋巴管静水压↑胸腔内负压↑门静脉高压（腹腔积液）淋巴管阻塞，吸收↓毛细血管吸收↓胶体渗透压↓CurrOpinPulmMed.2002Jul;8(4):294-301.AnnOncol.2001,12(10):1353-7.第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性浆膜腔积液的治疗综合治疗手段局部治疗（穿刺抽液/置管引流，腔内给药）全身治疗：利尿、限盐，给予人体白蛋白；系统化疗及生物治疗等①细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ标记的抗粘蛋白单抗等；④生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；⑤现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性浆膜腔积液治疗指南

EuropeanJournalofCancer

2006;

42(5):

589-597.第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别比较低：都是“D”级！

EuropeanJournalofCancer

2006;

42(5):

589-597.第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念近年的研究表明：免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）等两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起重要作用World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恶性浆膜腔积液的产生血管内皮生长因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。多项研究业已表明：人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高;浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）:一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名。主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二

1997年,发现于Folkman实验室，体内天然存在,含有184aa，分子量20KD,内源性血管生成抑制因子，具有强烈抑制血管生成的作用，几无毒性2006年，改构后的内皮抑素（恩度、Endostar）更稳定高活性,成功上市恩度(Endostar)：新型内皮抑素EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度：抗肿瘤血管生成机制CancerTreatRev.

2014，;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1内皮细胞VEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)VEGF-CVEGF-B恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，还可通过抑制VEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号

BBRC,2007，14;361(1):79-84.第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达

ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度:

NSCLC一线治疗选择(NCCN)19第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案《中国黑色素瘤诊治指南2013版》恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用；探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用8mg/kg;探索恩度单药应用的最佳用药模式：宜采用早期腹腔内给药，每日一次，连续应用。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合PDD具有协同增效作用

恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF含量,降低腹膜的渗透性，从而减少腹水的生成。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度对荷瘤鼠生存期的影响*恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。吴莹等.四川大学学报：医学版.2004,35(3):316-319.第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验;2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为45.5%；2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失；迄今有关报道日益增多，

截至2014年底共检索到相关文献70多篇，但用法多种多样，剂量15～60mg/次，1次/3周～2次/周。

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床观察文献―恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周×4周，热疗2/周×4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg腹腔给药，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔给药d1-3，恩度60mg腹腔给药d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药2-3/周×3周后，1/周×3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2腔内给药1/3周×3周胸腹水：25单药组、联合组有效率分别为：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周×3周×1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-14×2-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床观察文献―恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周×4周，热疗2/周×4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg腹腔给药，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔给药d1-3，恩度60mg腹腔给药d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药2-3/周×3周后，1/周×3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2腔内给药1/3周×3周胸腹水：25单药组、联合组有效率分别为：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周×3周×1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-14×2-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床观察文献―Meta分析序号纳入研究积液类型病例数（T/C）年龄(岁)性别（男/女）治疗方案顺铂恩度1赵小茜2009恶性腹腔积液28/2643~7833/2140mg7.5mg/m22董小芳2010恶性腹腔积液20/2057(28~76)18/2260mg/m260mg3刘维2010恶性胸腔积液32/3255(40~70)51/4540mg/m230mg4费正华2011恶性胸、腹腔积液32/3856(42~78)37/3340mg60mg5毛伟丽2011恶性胸腔积液45/4551(27~70)49/4140mg30mg6杨勇2013恶性胸腔积液21/2141.5±7.627/1540mg30mg7苗慧2012恶性胸腔积液24/2451(29~71)42/3040mg/m245~60mg8郑立平2011恶性胸、腹腔积液25/2569±1128/2260mg60mg9郑勤红2013恶性胸腔积液60/6053(32~75)73/4730~40mg90mg10王贤杰2012恶性胸腔积液21/2548.6±27.428/1820mg15mg11李建鹏2010恶性胸腔积液34/3355(40~70)49/5140mg30mg12刘欣2012恶性胸腔积液30/3061(52~68)37/2360mg60mg13康丽影2013恶性胸腔积液30/3060.5±9.939/2140mg45mg14沈倩2012恶性胸腔积液40/4063(37~79)42/3840mg30mg15Zhao2013恶性胸、腹腔积液23/2257(24~76)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg60mg恩度联合顺铂VS顺铂治疗恶性胸腹水秦叔逵2014BOA第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二纳入研究积液类型病例数总病例11恶性胸腔积液治疗组：465对照组：47110252恶性腹腔积液2恶性胸、腹腔积液临床观察文献―Meta分析患者经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并且经B超、CT或MRI扫描具有胸、腹腔积液

Meta纳入15篇文献，共1025例秦叔逵2014BOA第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二恩度治疗胸腹水meta分析森林图

临床观察文献―Meta分析OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸、腹水，其效果显著优于顺铂单药治疗秦叔逵2014BOA第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床观察的归纳恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%～60%；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%～79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。

Chinese-GermanJournalof

Clinical

Oncology,2011,8:435–441第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二临床观察的归纳恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好恩度单药腔内给药：无明显的不良反应,患者耐受性良好;恩度联合化疗药物腔内给药：不良反应主要与化疗药物有关,包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有关，但其发生率很低（<5%）;恩度静滴联合全身化疗：仅极少数病例出现心电图异常和/或血压升高。Chinese-GermanJournalof

Clinical

Oncology,2011,8:435–441第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机对照临床研究组长单位：中国人民解放军第八一医院

青岛大学医学院附属医院监查单位：江苏先声药物研究有限公司第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、

随机对照、全国多中心的临床研究（CSCO-CLSG0901)A组：胸腔恩度给药,

45mg/次，腹腔给药60mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤中等量以上的胸腹腔积液年龄18岁～75周岁；ECOG评分0～2分；预计生存期≥2个月分层因素初治vs.复治胸腔积液vs.腹腔积液主要评价指标：ORR次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B组：胸腹腔PDD,均为40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg/次，同时PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程1:1:1R第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二病例完成情况*统计截止日期：2014.7.7中心号中心完成病例未完成病例合计1吉林省肿瘤医院825872中国解放军八一医院350353南通市肿瘤医院240244济南军区总医院100105上海市第一医院4266安徽省立医院260267临沂市肿瘤医院212238安徽医科大学附属医院406469黑龙江省肿瘤医院80810苏州大学附属第一医院40411复旦肿瘤医院2823012上海肺科医院40413青医附院02214唐都医院18119合计30420324第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二疗效初步评价（基线）统计样本量:

324例中，可评估患者共304例，其中A组103例，B组99例，C组102例分层分析:完成治疗分析

只完成1疗程治疗的病例：111例完成2疗程治疗的病例:193例组别胸水胸水初治胸水复治腹水腹水初治腹水复治A50419534013B51429483612C574710453411第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二疗效初步评价-全部患者例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组10364151545.63AvsB>0.05B组9973845945.45C组10264941653.92CvsB0.23单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势第四十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二疗效初步评价-分层分析（胸水）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组5022719258AvsB>0.05

B组5142022547.06

C组5733319263.16CvsB0.0928单药恩度及联合恩度与顺铂均有提高疗效的趋势第四十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二疗效初步评价-分层分析（初治）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组8143241444.44AvsB>0.05

B组7862737842.31

C组8164030556.79CvsB0.0679单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势第四十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二疗效初步评价-分层分析（胸水初治）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组4112315258.54AvsB>0.05

B组4241420442.86

C组4732814265.96CvsB0.0287联合恩度与顺铂较单药顺铂显著提高疗效第四十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二安全性—AE数据不良反应恩度组(N=106)顺铂组(N=106)联合组(N=110)P值（Avs.B）n%n%n%恶心呕吐65.663331.133330<0.0001乏力32.831110.381513.640.0494尿素氮升高10.9476.698.180.0652肌酐升高10.9487.55