肿瘤CIT的治疗现状及进展

肿瘤CIT的治疗现状及进展第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二CIT----化疗所致血小板减少（Chemotherapy-InducedThrombocytopenia）第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板减少的原因血小板生成减少：①遗传性②获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。血小板破坏增加：①非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。②免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。血小板分布异常：脾肿大等。第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18

在接受化疗的患者中,约20%的患者血小板减少程度达到III/IV度，严重影响化疗足量足程的进行。多种化疗方案均可导致CIT第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二随着化疗进程，血小板呈下降趋势反复化疗更容易导致血小板减少第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二CIT带来诸多临床问题JOncolPharmPractSeptember7,2010第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二CIT对化疗的影响生存期缩短III、IV度血小板减少病人增加输血，（P<0.0001）6%化疗周期延期（≥7天）（P=0.003）15％化疗周期降低化疗剂量（降低≥20%）9%化疗周期在血小板计数低于50000/ul的病人中发生出血JClinOncol.2001;19:1137-46.609名实体瘤和淋巴瘤患者，1,262个化疗周期第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板降低导致出血风险增加对1262个化疗周期分析显示，随着血小板降低，出血风险显著增加Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二哪些病人更容易出血？对1262个化疗周期分析，在其中114个（9%）化疗周期内发生出血，出血危险因素包括：①既往有出血史（P<0.0001）②化疗前血小板计数<75000/ul（P<0.0001）③顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002）④骨髓转移（P=0.001）⑤体能评分差（P=0.03）⑥既往接受过放疗（P=0.03）Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二CIT的危害CIT危害直接出血输血间接延期减量增加治疗费用降低化疗效果降低生活质量缩短生存周期第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二CIT常用治疗方法血小板输注血小板生长因子（IL-11、TPO）第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板输注的利弊临床利益：1.减少微小出血的发病率2.降低大量出血的发病率/死亡率3.起效快，迅速提高血小板临床弊端：1.来源困难，价格昂贵2.产生抗体，输注无效3.可能感染血源性疾病4.迅速消耗，维持期短第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二

血小板输注无效血小板输注无效（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）定义：把监控血小板输注校正计数增值（CCI）和血小板回收率作为判别依据，当输注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，则认为血小板输注无效。连续两次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板输注无效的原因非同种免疫因素：血小板质量、发热感染、弥漫性血管内凝血、骨髓移植、脾肿大等因素同种免疫因素：血小板抗体。研究证实血小板相关抗体中79.9%为HLA抗体，HLA抗体与血小板特异性抗体共存占17.6%，血小板特异性抗体占2.7%血小板相关抗体常出现在血小板输注6次以上的患者中，有报道称反复大量的输注血小板可导致50%左右患者产生同种免疫抗体，相当于红细胞同种抗体产生频率的几十倍第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板多次输注易导致输注无效QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5输注次数输注无效发生率%第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板生长因子的利弊临床利益：预防出血减少血小板输注维持化疗剂量强度，确保化疗效果疗效持久，有利于度过出血危险期临床不足：1.挽救性用药不如输注血小板快速2.某些血小板生长因子副作用较大第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二常见血小板生长因子IL-1（因副作用大，没有上市）IL-3（因副作用大，没有上市）IL-6（因副作用大，没有上市）白细胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）血小板生成素（特比澳）（2005年上市）罗米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP）巨核细胞生长因子（PEG-MGDF）（未上市）第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二白细胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的β折叠片层组成IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导，从而促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32NC位点I位点III位点II第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二白细胞介素11（IL-11）FDA于1997年底批准GeneticsInstitute公司的IL-11用于发生3\4度CIT的恶性肿瘤病人研究显示使用IL-11能使血小板恢复更快并减少血小板输注的次数起效慢rhIL-11用药注意事项副作用较大：50%，水肿，呼吸困难，晕厥，以及心血管副反应肾功能受损患者须减量使用老年患者，尤其有心脏病史者慎用：房扑房颤的发生率较高。既往有液体储留，心力衰竭，心律不齐，冠脉病变者慎用第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二TPO是血小板生成的特异性调控因子血小板生成素（TPO）又称c-mpl配体，在体内外均可刺激巨核细胞的增殖和分化血小板生成素（TPO）与TPO-R（c-mpl）特异性结合c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板数量增加第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二TPO调控血小板生成的各个阶段诱导干细胞向巨核细胞分化刺激巨核细胞增殖和核内复制增加巨核胞浆物，形成碎片促进血小板的生成促进血小板释放第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二TPO与IL-11对比项目特比澳IL-11独创性一类新药，全球首家上市国内仿制品上市时间2005年1997年作用部位调控巨核细胞分化、成熟及血小板释放全过程仅作用于巨核细胞分化的早期阶段选择性选择性高，对红系和粒系几乎没有影响选择性低，对红系和粒系具有刺激作用表达系统不含内毒素，不良反应少而轻易含内毒素，容易出现发热等不良反应剂型及效期高稳定水剂，活性高，有效期36个月冻干粉针剂，活性低，有效期24个月起效时间1周起效，2周到达高峰，快速升高血小板，减少出血风险一般3周起效，起效慢，患者出血风险更高半衰期40小时，药效持久，给药次数少，省心6-7小时，常规给药不易达到稳态浓度，影响疗效第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二TPO与IL-11的对比临床研究（一）重组人血小板生成素治疗化疗相关血小板减少的临床价值华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-625第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二试验基本资料目的：目的评价rhTPO治疗实体瘤化疗后血小板减少的临床疗效和安全性。方法：前瞻、随机、平行对照。纳入标准：化疗后PLT<75×109／L。治疗组35例，rhTPO，15000U/d，IH；对照组37例，rhIL-11,3mg/d,IH；观察指标：疗效评估指标：血小板的变化情况及外源性血小板输注情况安全性指标：不良反应分级第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二Ⅲ/Ⅳ度血小板减少的发生率更低第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板恢复更快特比澳组PLT恢复至≧75*10E9/L的时间缩短2.36

天第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板输注率更低第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二Ⅲ/Ⅳ度血小板减少持续时间更短第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二不良反应发生率更低特比澳组（5例）：发热2例（5.0%）水钠蓄溜1例（2.5%）肌肉关节痛2例（5.0%）头痛1例（2.5%）对照组（33例）：发热7例（13.7%）水钠蓄溜12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）结膜充血14例（27.5%）肌肉关节痛5例（9.8%）头痛3例（5.9%）第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二总结：TPOvsIL-11:更好的疗效和安全性来源：戴晓芳等。中华肿瘤杂志，2008更好的疗效血小板升高比例血小板减少症平均持续时间血小板输注次数更好的安全性更少比例的发热、头痛更少比例的肌肉关节痛更少比例的水肿更少比例的心率失常更少比例的结膜充血第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二目录CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨CIT治疗总结第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期二血小板值化疗日TPO升血小板效应PLT下降及恢复过程血小板下降及rhTPO升血小板时间示意图第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期二JClinOncol21:3158-3167.2003国外rhTPO预防用药研究进展提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期二

预试验阶段1.2ug/Kg×4dose治疗日期SarojVadhan-RajJClinOncol21:3158-3167.2003AI方案（阿霉素/异环磷酰胺）试验阶段治疗日期提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究目的：确定一个能最大程度减轻早期血小板减少的rhTPO应用方案。第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期二预试验阶段结果注：AI方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照）相同剂量的AI方案在Cycle2中导致的血小板最低值比Cycle1低:51±10×103/μL和80±14×103/μL；（P=0.001）

组1:-3,-1,4,6对照组早期血小板增多

血小板最低值增高早期血小板恢复组2:d-5,-3,-1,4组3:d-1,4,6,8,早期血小板增多

但血小板恢复较慢，说明化疗后用药同样重要组4:d4,6,8,10组5:d-7,

-5,-3,-1第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期二预试验阶段的最优组组2：d-5,-3,-1,4第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期二试验阶段：剂量优化a）提前应用rhTPO的剂量优化;b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。治疗日期第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期二试验阶段的最优组组6:d-5,4(1.2ug)第四十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期二

预试验阶段的最优组

试验阶段的最优组组2:d-5,-3,-1,4组6:d-5,4（1.2ug）提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究第四十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期二该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的极度重要性。提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究第四十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期二结论：把握用药时机至关重要提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量。巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。促进化疗后PLT恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.2003;21:3158-67.第四十四页，共四十七页，编辑于