胆固醇结石药物治疗新观念

胆固醇结石药物治疗新观念第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二胆固醇结石临床流行病学GS成人发病率10%-15%。美国2000年GS医疗费60亿美元，每年新发病例100万泸州地区估计年GS手术5000*7000=3500万元/年第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二(60-80%病的GS人无症状，每年出现症状慨率约2.0-2.6%。微小结石、胆泥是胆绞痛、特发性AP的主要原因。GS并发症发生率0.3%/年。胆囊癌0.02%/年。文献认为

大多数无症状结石可以观察，无需治疗。第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二LauraM.StintonandEldonA.ShafferEpidemiologyofGallbladderDisease:CholelithiasisandCancerGutandLiver,Vol.6,No.2,2012,pp.172-187

第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二V.Charlton-MenysandP.N.DurringtonHumancholesterolmetabolismandtherapeuticmoleculesExpPhysiol93.1pp27–42LipoproteinmetabolismAbbreviations:apopolipoproteinTG,Triglyceride;LRP,LDLreceptor-likeprotein;ABCA1,ATP-bindingcassetteA1;SRA1,SRB1,CD36,3membersofthescavengerreceptorfamily;CETP,cholesterylestertransferprotein;VLDL,verylowdensitylipoprotein;IDL,intermediatedensitylipoprotein;LDL,lowdensitylipoprotein;andHDL,highdensitylipoprotein.胆固醇代谢第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二胆固醇代谢胆固醇肠吸收：胆固醇通过NCP1L1通道吸收，植物固醇经ATP-结合盒（ATPbindingcassette，ABC）G5/G8通道返回肠腔，胆固醇被乙酰辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)酯化后在内质网、高尔基体内与其它脂类、载脂蛋白B形成复合物，最终以乳糜微粒进入乳糜管,或以游离胆固醇形式离开，在毛细血管内经ABCA1通道和初生HDL形成复合物.Abbreviations:TG,triglyceride;MTP,microsomaltriglyceridetransferprotein;RBC,redbloodcell.第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

细胞胆固醇代谢调节.

动物细胞胆固醇经acetyl-CoA途径合成，细胞自循环中含脂蛋白（尤其LDL）的载脂蛋白B获取胆固醇，LDL与LDL受体结合后被吞入细胞内涵体.LDL颗粒随后转入次级内涵体(LE)和溶酶体(LY),LDL–R再循环返回细胞膜。当细胞内胆固醇浓度较低时，从LE/LY释出的游离固醇经NPC1andNPC2介导下被加工成固醇调节元件结合蛋白（SCAP-SREBPcomplex）转入高尔基复合体，被加工成核形式，后者启动基因参与的胆固醇生物合成和摄取相反,当细胞内胆固醇过量时,羟固醇结合并激活LXRs,LXRs与retinoidXreceptors(RXR)形成异二聚体，激活ABCA1、ABCG1).后者促进胆固醇从apoA1和HDL流出，维持细胞内胆固醇平衡。第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二肝在调节胆固醇平衡和血浆LDL-cholesterol的作用.

正常情况下，每天成人胆固醇排泌量(≈1100mg)等于组织合成量(≈800mg)加上饮食摄入吸收量(≈300mg).肝在调节胆固醇平衡中起主要作用：既加工处理从脂蛋白、乳糜微粒中摄取的胆固醇，又降解并通过胆汁排泌胆固醇。肝也在决定LDL-C水平中起中枢作用，肝是产生LDL/VLDL，以及受体介导的血浆LDL清除区StephenD.Turley,PhD;JohnM.Dietschy,MDTheIntestinalAbsorptionofBiliaryandDietaryCholesterolasaDrugTargetforLoweringthePlasmaCholesterolLevelPrevCardiol.2003;6:29–33,64)第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二SomekeystepsincholesterolbiosynthesisPutativefunctionsofintermediatesandderivativesofintermediatesuptothefirstbranchpointinthebiosyntheticpathwayforcholesterolsynthesisareshown(continuousarrows).Stagesinvolvingmultiplereactionsareshown(dashedarrows).Abbreviations:PP,pyrophosphate;SMC,smoothmusclecell;andCoQ,coenzymeQ.第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二发病机制基因型决定个体对环境因素敏感性而易患胆石病肝高分泌胆固醇---胆固醇过饱和胆汁

胆囊胆汁促成核/结晶胆囊收缩功能受损小肠吸收胆固醇增多Geneticfactors&LITHIntestinalabsorptionHepaticsecretionGallbladderhypomotilitynucleation饮食高胆固醇、肠道高效吸收胆固醇是GS的关键因素第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

发病机制第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二传统药物治疗靶点第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二UDCA、TUDCA(tauroursodeoxycholicacid)适于约15%有症状、胆石<0.5cm，非钙化、富胆固醇、胆囊有功能、胆囊管通畅的GS。UDCA10-14mg/kg/day,睡前服可维持夜间胆酸分泌。UDCA可使胆酸池胆酸比例从8-10%增加到40%、减少肝排泌和肠吸收胆固醇、纠正胆汁胆固醇过饱和状态，并因此减轻过量胆固醇进入胆囊平滑肌细胞膜对胆囊收缩功能的损害作用。第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

标准剂量与其溶石效果为缩小1mm/月结石<5mm,

6月全溶率可达90%结石>5mm40-50%一年复发率约10%/年，5年达30-50%。第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二W.VIRGILBROWN,M.DCholesterolAbsorptionInhibitors:DefiningNewOptionsinLipidManagementClin.Cardiol.26,259–264(2003)食物及胆汁中胆固醇在肠道吸收后进入乳糜微粒随后被逐步降解为乳糜微粒残体，成为动脉粥样硬化、胆石来源，阻断固醇吸收成为治疗这些疾病的重要环节.

药物治疗新思路第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二他汀类药物他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA,胆固醇生物合成路径的限速酶)的竞争性抑制剂,它们占据HMG-CoA的结合部位,阻滞这个底物到达酶的活性部位.市售的他汀类药物包括:洛伐他汀ilovastatin,普伐他汀pravastatin,辛伐他汀

simvastatin,氟伐他汀fluvastatin,阿托伐他汀atorvastatin,,罗舒伐他汀rosuvastatin他汀类也能减少胆固醇分泌降低胆汁胆固醇浓度,此机制并不依赖阻滞肝合成胆固醇.两方面的结合可能降低GS发病.动物实验已经证实其效果

但人体结果尚有争论:一些报告他汀类降低胆汁胆固醇浓度,减少GS形成,促进GS溶解butnotallstudies

,尚需长期验证.第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二STEPHEND.TURLEY,PH.D.

CholesterolMetabolismandTherapeuticTargets:RationaleforTargeting

MultipleMetabolicPathwaysClin.Cardiol.Vol.27(Suppl.III),III-16–III-21(2004)他汀类药物（抑制胆固醇合成），或促进胆固醇从肝丢失、增加胆固醇转化成胆汁酸，或抑制胆固醇肠吸收的途径减少肝细胞胆固醇负荷，反过来上调LDL-R活性，减少肝VLDL分泌及LDL形成。第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二抑制肠道胆固醇吸收

-------依泽替米贝Ezetimibe小肠是食物胆固醇和胆汁胆固醇重吸收的唯一部位。NPC1L1高表达在小肠细胞刷状缘、肝。胆固醇是其最有效的底物，NPC1L1通过胞吞-质膜间的再循环重复利用胆固醇控制肠胆固醇吸收抑制肠吸收胆固醇、肝摄取乳糜微粒残体是极具前景的降低胆固醇分泌、胆汁胆固醇过饱和的途径第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二依泽替米贝(ezetimibe,EZT)---尼曼-皮克氏(Niemann-PickC1-like1,NPC1L1)蛋白的强效抑制剂，

阻止肠吸收胆固醇，有望成为新的治疗GS的有效药物。第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二EZT属于新型2-氮杂环丁酮，通过特异性抑制NPC1L1而强效抑制肠胆固醇吸收，可能成为防治GS的有效药物。实验发现：Ezetimibe在减少喂食高胆固醇或高脂食物仓鼠胆固醇肠吸收同时减少胆汁中胆固醇水平。人体研究见EZT(20mgp.o./dayforonemonth)可显著降低GS病人胆汁胆固醇浓度及饱和指数

，阻碍胆固醇结晶形成；并由此而保护胆囊运动功能。EZT的生化机制不同于UDCA等亲水性胆盐，后者通过促进形成泡状液态中间相结晶（avesicle-enrichedliquidcrystallinemesophase）而溶石。第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二肠吸收胆固醇到肝的路径饮食高胆固醇通过乳糜微粒路径吸收是肝分泌过量胆固醇胆汁的重要来源,由此诱发胆固醇过饱和及GS.依泽替米贝（EzetimibeEZT)经Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)途径显著抑制小肠吸收，降低肝胆固醇量,减少胆汁分泌的胆固醇生物利用度第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二NPC1L1介导的Ch摄取机制当细胞外Ch浓度升高时，Ch掺合入质膜被细胞表面定位的NPC1L1感知,NPC1L1和Ch通过网格蛋白clathrin/AP2介导胞吞,网格蛋白覆盖的包被小泡沿微丝传送进入细胞内重复利用区，大量的NPC1L1和Ch被贮藏与该区.当细胞外Ch浓度减低时，贮藏在细胞内重复利用区的NPC1L1沿微丝返回质膜,重新运载吸收Ch。EZT阻止NPC1L1进入AP2介导的网格蛋白包被小泡,NPC1L1介导的细胞胞吞被抑制,Ch吸收减少.ADCiaula,etal.TargetsforCurrentPharmacologicalTherapyinCholesterol

GallstoneDisease.

GastroenterolClinNorthAm.2010June;39(2):245–ix第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二作用于核受体的制剂nuclearreceptors（NRs）是配体活化的转录因子脂质敏感性NRs管理肝胆胃肠道脂质动态平衡肝胆脂代谢与肝细胞分泌脂质密切相关，并受羟固醇受体LXR（细胞内胆固醇感受器）、胆酸受体FXR（farnesoidXreceptor,细胞内胆汁酸感受器）等控制。修饰肝内特定的核受体表达水平可能提供经调节胆固醇胆汁酸平衡治疗GS的新途径第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二细胞核受体调控脂代谢平衡的细胞机制：胆固醇超载时细胞合成羟固醇，后者反过来结合并激活LXR启动减荷胆固醇过程。FXR在肠肝系统高表达，起调节维持胆固醇、胆酸、甘油三酯平衡的表达基因的作用第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二LXRsandcholesterol-sensingtranscriptionfactors.

Withinthenucleus,LXR/RXRheterodimersareboundtoLXREsinthepromotersoftargetgenesandincomplexwithcorepressors(e.g.,smrt,n-cor).Inresponsetothebindingofoxysterolligands,thecorepressorcomplexesareexchangedforcoactivatorcomplexes,andtargetgeneexpressionisinduced(adoptedfromZelcerandTontonoz75

IndianJPharmSci.2008Mar-Apr;70(2):135–144.

doi:

10.4103/0250-474X.41445第三十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二FXR/LXR动物实验证实激活FXR，增加胆盐和磷脂浓度，此密切依赖FXR诱导调节能量依赖的ATP结合盒转运子ABCB11(调节胆盐)和ABCB4(调节磷脂)，结果Ch溶解度增加,防治Ch结晶和结石形成。激活肝LXR直接上调肝细胞胆固醇小管转运蛋白ABCG5和ABCG8及二者形成的二聚体，增加胆汁中Ch成核和成石趋势。因此,FXR/LXR有望成为药物治疗GS的新靶点.第三十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二GenesInvolvedinCholesterolMetabolismCholesterolTransport:

CholesterolTransporters:ABCA1,ABCG1,APOA1,APOE,CETP,STARD3.

CholesterolEfflux:ABCA1,ABCG1,APOA1,APOA4,APOC3,APOE.

ReverseCholesterolTransport:ABCA1,APOA1,APOA2,APOA4,APOC3,APOE,CETP,LCAT.

OtherGenesInvolvedinCholesterolTransport:APOB,LDLR,NPC1L1,OSBPL5.CholesterolMetabolism:

CholesterolAbsorption:CEL,LDLR,NPC1L1.

CholesterolCatabolism:AKR1D1,APOE,CEL,CYP39A1,CYP46A1,CYP7A1,SCARF1,SNX17,TRERF1.

CholesterolHomeostasis:ABCA1,ABCG1,ANGPTL3,APOA1,APOA2,APOA4,APOC3,APOE,CETP,LCAT,LDLR,LDLRAP1,PCSK9.

CholesterolBiosynthesis:ACAA2,CNBP,CYB5R3(DIA1),CYP51A1,DHCR24,DHCR7,FDFT1,FDPS,HMGCR,HMGCS1,HMGCS2,IDI1,IDI2,MVD,MVK,NPC1L1,NSDHL,PMVK,PRKAA1,PRKAA2,PRKAG2,TM7SF2.

OtherGenesInvolvedinCholesterolMetabolism