脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展

脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展第一页，共四十八页，编辑于2023年，星期二背景脑出血（ICH）是卒中第二大类型，占所有卒中的10%-15%[1]。全球范围内（从1980年-2008年）[2]，ICH的发病率并未下降，总发病率为24.6/10万人·年（亚洲人为51.8/10万人·年），且发病率随年龄而增加；ICH后1个月的死亡率并未降低（40.4%）。英国人群ICH发病率研究（从1981年-2006年）显示[3]：25年里，高血压相关ICH的发病率大幅下降（rateratio=0.37,95%CI0.20-0.69;p=0.002），但抗血栓药相关的ICH的发病率却增加（rateratio=7.4,95%CI1.7-32;p=0.007）。[1]LancetNeurol,2012,11:720-731

[2]LancetNeurol,2010,9:167-176[3]LancetNeurol,2007,6:487-493第二页，共四十八页，编辑于2023年，星期二背景国内调查数据表明，我国ICH占脑卒中的18.8–47.6%[1]。ICH是脑卒中疾病中致残率、致死率最高的疾病。

脑出血十年生存曲线[2][1]LancetNeurol.2007,6(5):456-64.

[2]stroke.2009,40:394-399浅灰色：深部深灰色：脑叶黑色：后颅窝虚线：所有患者第三页，共四十八页，编辑于2023年，星期二ICH患者30天内死亡预测指标1.血肿体积（>30ml）2.入院GCS评分（≤8分）3.幕下出血4.脑室内出血5.年龄

Stroke.2001,32(4):891-7第四页，共四十八页，编辑于2023年，星期二影响ICH患者预后最主要的因素1.血肿体积（>30ml）“乒乓球”大小的血肿死亡率：40%“高尔夫球”大小的血肿死亡率：70%可干预的第五页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大ICH早期出血是持续的conceptConceptConceptConcept2h6h2h24h第六页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大定义目前血肿扩大尚无统一的标准。

增长量：≥3ml或≥6ml或≥12.5ml

增长比例：＞26%或＞33%INTERACT2研究采用＞33%或＞12.5mlATACHII研究采用≥33%STOP-QUST研究采用＞33%或＞6ml第七页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的时间血肿扩大多发生在发病后3~6h，3h内最常见，6h后相对较少，24h后罕见，部分患者发生时间不明。

-FrontNeurol.2012May25;3:86-Stroke.1997Jan;28(1):1-5.壳核出血

丘脑出血脑叶出血

>33%growthinICHvolume第八页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的机制继发出血进入血肿周围组织局部缺血alargeregionofnoperfusionsurroundingthehematoma炎症介质凝血酶导致炎症级联反应、IL-6激活，MMP表达，细胞纤维连接蛋白(c-FN)破坏多灶性小血管出血血管的再次破裂第九页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的临床表现发病6小时内意识障碍突然或逐渐加重。血压持续性升高出血呃逆、呕吐、抽搐、烦躁、精神异常等可使得血压、颅内压升高，导致血肿扩大。第十页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标血肿扩大CTspotsignCAAAPOE预测指标IL-6、TNF-αMMP-9、c-Fn第十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标CTA原始图像上的点样征（SpotSign）D第十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期二3hours(CTA)24hours2hoursCTA原始图像上的点样征（SpotSign）-neurology,2007,68:889-894

血肿扩大的预测指标第十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期二CTA原始图像上的点样征（SpotSign）-LiNetal.Stroke.2011;42:3441-3446

血肿扩大的预测指标第十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标CTA点样征（SpotSign）／造影剂外渗第十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期二CTA点样征（SpotSign）／造影剂外渗血肿扩大的预测指标第十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期二CTA点样征（SpotSign）／造影剂外渗血肿扩大的预测指标第十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标造影剂外渗预示血肿扩大及死亡可能AJNRAm.J.Neuroradiol.2008,29,520-525.第十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标造影剂外渗系脑出血预后不良的独立危险因素Stroke.2011;42:3441-3446第十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期二有无造影剂外渗脑出血的预后比较Stroke.2011;42:3441-3446临床预后无造影剂外渗(n=109)造影剂外渗（n=30)p血肿扩大9(8.3%)23(76.6%)<0.0001在院死亡4(3.7%)6(20.0%)0.008出院时不良预后76(69.7%)27(90.0%)0.025住院总时间21.7±11.525.0±17.90.0063个月死亡8(7.3%)8(26.7%)0.0093个月不良预后46(42.2%)26(86.7%)<0.0001第二十页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标ApoE基因多态性预测脑叶出血血肿扩大第二十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标ApoE基因多态性预测脑叶出血血肿扩大BrouwersHBetal.Stroke.2012;43:1490-1495第二十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标ApoE基因多态性预测脑叶出血血肿扩大BrouwersHBetal.Stroke.2012;43:1490-1495第二十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标ApoE基因多态性预测脑叶出血血肿扩大BrouwersHBetal.Stroke.2012;43:1490-1495第二十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标ApoE基因多态性预测脑叶出血血肿扩大APOEϵ2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。与ϵ2等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。结论：第二十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标血管损伤和炎症标记物分子预测血肿扩大APOEϵ2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。与ϵ2等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。第二十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标betweenadmissionand48hoursSilvaYetal.Stroke.2005;36:86-91IL-6TNF-α

MMP-9

c-Fn第二十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的预测指标SilvaYetal.Stroke.2005;36:86-91血肿扩大患者血浆中IL-6、TNF、MMP-9,、c-Fn的浓度明显增高（P＜0.001）血浆c-Fn是ICH扩大的最主要的预测因素。第二十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期二血肿扩大的影响因素靠近中线部位（丘脑/壳核/脑干）更容易发生血肿扩大凝血功能障碍高血压血肿部位血肿形状类圆形血肿较稳定；三角形/楔形/规则形较不稳定抗凝/溶栓/抗血小板药物的使用；继发性或先天性凝血因子缺乏；血小板数量和功能异常血压血肿扩大发生率但，血肿周围的缺血性脑损害可干预可干预？第二十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血急性期血压的管理双刃剑第三十页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血血压干预临床试验试验目标收缩压药物ATACHn=60170-200;140-170;110-140尼卡地平INTERACTn=400<140mmHg呋塞米/乌拉地尔/拉贝洛尔/尼卡地平ICHADAPTn=164<150mmHg拉贝诺尔±肼苯哒嗪第三十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血血压干预临床试验ATACH研究

NewJersey-剂量递增的多中心前瞻性I期临床研究

-CritCareMed.2010,38:637-48研究结论：

脑出血降压后血肿扩大、周围水肿及3个月不良预后率低于原来预定水平，但3组无统计学差异。提示脑出血降压治疗是安全的，为后期ATACHII期临床实验奠定基础。第三十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期二研究设计和期望结果Baseline24hrsSBP<180mmHgSBP<140mmHg3m第三十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血血压干预临床试验INTERACT研究澳大利亚乔治中心-随机对照、盲法终点研究

-Stroke.2010,41:307-12研究结论：

早期强化降压治疗（1h将血压降至140mmHg，维持1w）可以抑制脑出血72h的血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。提示收缩压降低达到130-140mmHg之间对脑出血血肿扩大提供最大保护。第三十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血血压干预临床试验INTERACT2研究多中心、前瞻性、开放标签、终点设盲、随机对照

-NEnglJMed2013;368:2355-65.纳入2839例发病6h内ICH伴收缩压150-220mmHg患者，强化治疗组（1h内收缩压＜140mmHg）VS.指南推荐治疗组（血压至低于180mmHg）主要终点为90d不良结局（即mRS评分为3～6分的患者）。结果：强化降压在降低死亡率及致残率上并没有统计学差异,而在mRS评分上可以观察到统计学差异，提示强化降压治疗患者功能预后改善。第三十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期二ICHADAPT方案Randomization(N=74)AcuteICH-onsetwithin24hoursSBP≥150mmHgPrimaryEndpoint:rCBFmeasuredwithCTperfusion2hoursafterrandomization

TargetSBP<180mmHg

Labetalol±Hydralazine

TargetSBP<150mmHg

Butcheretal,IJS,2010第三十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血血压干预临床试验ICHADAPT研究Stroke.2014May;45(5):1292-8结果①24小时水肿体积：＜150mmHg组患者(0.11±0.19mL)与＜180mmHg组相似(0.09±0.16mL;P=0.727)。②脑血流量（CBF）：水肿区(35.67±13.1mL/100gperminute)较对侧组织显著较低(43.7±11.7mL/100gperminute;P<0.0001)。③线性回归显示，收缩压改变和血肿周围CBF均与水肿扩大无关。急性期降压对脑灌注和血肿周围水肿无影响，提示这一方法是安全的。第三十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期二脑出血急性期止血治疗识别潜在的凝血异常并尽快纠正！第三十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期二人凝血酶原复合物PCCs在华法令相关的脑出血的小鼠模型中，人凝血酶原复合物可快速逆转抗凝会降低出血的体积-JCerebBloodFlowMetab，2009，29(5)：1015-1021.一项回顾性的研究发现，与新鲜冷冻的血浆(FFP)与维生素K(VAK)比较起来，使用PCC治疗的患者24h内血肿扩大的发生率和扩大程度是明显降低的-Stroke，2006，37(6)：1465-1470第三十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期二活化凝血因子VII（aFVII)TF和活化的血小板一般都在受损的血管处表达，提示rFVIIa的作用只局限于小动脉的损伤处，并不激活全身的凝血系统，大大减少全身血栓并发症的发生。第四十页，共四十八页，编辑于2023年，星期二rFⅦa在脑出血治疗中的研究进展FASTⅡBFASTⅢ期试验时间2002-20042005-2007病例数399580干预（ug/kg）0、40、80、1600、20、80终点事件血肿扩大临床终点事件结局血肿扩大有效减少有效减少

90天死亡率显著降低无显著差异

MRS评分显著改善无显著差异FactorSevenforAcuteHemorrhagicStroke(FAST)第四十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期二FAST试验的阴性结果原因：存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安慰剂组有利）rFⅦa潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性冠脉综合症和缺血性卒中）迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）可能使研究的目标信号被弱化第四十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期二rFⅦa使用建议利用CTA技术（斑点征）指导止血治疗能够在脑出血早期使一部分人群最大程度受益于rFⅦa在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用rFⅦa避免大剂量使用rFⅦa第四十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期二aFVII基于CTA造影剂外渗（点样