高泌乳素血症课件

高泌乳素血症的诊断与治疗：内分泌学会临床医疗指南山东省立医院内分泌科陈青泌乳素由垂体泌乳素细胞合成和分泌，下丘脑多巴胺通过垂体门脉系统进入垂体结合泌乳素细胞多巴胺D2受体来抑制其合成和分泌。促使泌乳素合成的因素包括雌激素、促甲状腺释放激素、表皮生长因子、多巴胺受体拮抗剂。

泌乳素主要作用为促使和维持乳腺泌乳。非产褥期的高泌乳素血症通常由泌乳素腺瘤引起，大约占所有垂体肿瘤的40%。此外，还可能由药物或下丘脑-垂体多巴胺能通路的病理性病变（紊乱）引起。高泌乳素血症可能导致患者性腺功能低下、不孕、溢乳，也可无任何症状。

高泌乳素血症的诊断推荐单次血清泌乳素水平检测，只要采血时无过度静脉穿刺压力，高于正常上限的血清泌乳素水平即可确定诊断为高泌乳素血症。不推荐应用动态监测催乳素水平来诊断高泌乳素血症（1|⊕⊕⊕⊕）。对于无症状性高泌乳素血症患者，提议评定巨泌乳素水平（macroprolactin

，big-bigPRL）(2|⊕⊕○○)。泌乳素水平高于500μg/L者可确诊为泌乳素腺瘤。85%的血循环泌乳素是单体的（23.5kDa），以共价结合的二聚体形式称为“bigprolactin”大泌乳素，更大的泌乳素形式称为“big-bigprolactin”巨泌乳素。大泌乳素形式（巨泌乳素）的生物活性较低，当典型的高泌乳素血症的症状缺失时，应考虑到巨泌乳素血症的可能。巨泌乳素血症是高泌乳素血症的一个常见原因，常规检测巨泌乳素水平可减少不必要的诊断性检查和治疗。提议对于无症状性高泌乳素血症患者进行巨泌乳素水平检测。当一个很大的垂体肿瘤和轻度泌乳素水平升高不相符时，推荐对于血清进行稀释后测定泌乳素水平，以消除或减少人工假象（人为的假象），这种假象是某些放射免疫测定法造成的假性低泌乳素测量值（“hook效应hookeffect”）（1|⊕⊕⊕⊕）。高泌乳素血症的原因我们推荐排除药物的使用、肾功能衰竭、甲状腺功能低下、具有症状的非生理性高泌乳素血症的鞍旁肿瘤患者（1|⊕⊕⊕⊕）。药物引起的高泌乳素血症的管理对于可疑药物引起的有症状患者，提议停药3天，服用其他可选药物，继之行血清泌乳素检测（2|⊕⊕○○）。如不能停药，且高泌乳素血症的发病与初始治疗不相符合，则推荐垂体MRI检查，以鉴别药物性和垂体或下丘脑肿块所致的症状性高泌乳素血症（1|⊕○○○）。提议对于无症状药物所致的高泌乳素血症不予治疗（2|⊕⊕○○）。提议对于药物所致的长期性腺功能减退（性腺功能减退或骨密度降低）的患者使用雌激素或睾酮（2|⊕○○○）。提议治疗药物所致的高泌乳素血症的第一步是在临床可行情况下停用这种药物。如果不能停用药物，可选择不引起高泌乳素血症的其他可替代药物。如果仍不可行，我们提议在与其主管医师良好沟通与协商情况下谨慎给予多巴胺激动剂（2|⊕○○○）。药物引起的高泌乳素血症的管理神经安定/抗精神病药物是引起高泌乳素血症的最常见的原因之一。药物引起的高泌乳素血症，血清泌乳素水平通常在25-100μg/L范围内，胃复安、利培酮、吩噻嗪类可使血清泌乳素水平升至200μg/L以上。具体机制是这些药物的多巴胺拮抗效应。奥氮平、维拉帕米、可卡因等也可引起高泌乳素血症。泌乳素腺瘤的管理我们推荐使用多巴胺激动剂治疗有症状的泌乳素微腺瘤和大腺瘤，以降低血清泌乳素水平，减小肿瘤尺寸，恢复性功能（1|⊕⊕⊕⊕）。我们推荐优先使用卡麦角林而不是其他多巴胺激动剂，因为卡麦角林把血清泌乳素水平降至正常的效果更好，并且使腺瘤萎缩的几率更大（1|⊕⊕⊕⊕）。卡麦角林效果优于溴隐亭的原因不明，可能是卡麦角林对于多巴胺受体结合位点有更高的亲和力。卡麦角林的副作用更低，其药物依从性可能更高。没有关于不同的多巴胺激动剂对肿块消除效果的临床试验。然而，多方面的研究表明溴隐亭能使2/3的患者肿瘤体积缩小约50%，而卡麦角林能使之缩小90%。我们提议无症状性微腺瘤患者不予多巴胺激动剂治疗（2|⊕○○○）。我们提议对于微腺瘤引起的闭经患者给予多巴胺激动剂或者口服避孕药物治疗（2|⊕○○○）。我们提议对于患者应进行审慎的临床及生化方面的随访，至少治疗2年以上，无泌乳素水平升高，MRI检查无可见的肿瘤残余，这些患者可能给予逐步减药或者停药（2|⊕○○○）。四项最近的研究表明对于一部分患者，药物治疗2年，泌乳素水平正常，明确肿瘤体积缩小的患者，给予逐步停用多巴胺激动剂可能是安全的。停药后，复发的风险几率从26%到69%，并且所有的研究都表明可通过血清泌乳素水平和肿瘤的大小来预测复发。复发最可能在停药后1年内。一项研究显示复发风险几率是18%每1mm肿瘤大小。高达28%的患者可能出现性腺功能减退，提示这类患者需长期随访监测和治疗。对于药物治疗2年，血清泌乳素水平正常，无可见的肿瘤残余患者，逐步减量使用多巴胺激动剂或者直接停药后的随访应包括一下方面：第一年内每三个月复查血清泌乳素水平，以后每年复查；如果血清泌乳素水平超过正常值，应复查MRI；对于微腺瘤女性患者，如果绝经期到来，可考虑给予终止多巴胺激动剂治疗。但是要定期监测垂体肿瘤大小。抵抗性或者恶性泌乳素腺瘤对于使用标准剂量的多巴胺激动剂治疗的有症状患者，而血清泌乳素水平未降至正常，或者肿瘤体积无明显缩小（称之为抵抗性泌乳素腺瘤），我们推荐在考虑行手术治疗之前剂量加至最大可耐受剂量（1|⊕⊕⊕⊕）。多巴胺激动剂抵抗包括：在最大可耐受剂量下血清泌乳素水平未降至正常和肿瘤体积未缩减50%大小。药物治疗未能恢复患者生育能力还有些患者会出现不一致的反应，如肿瘤体积缩小达到标准而血清泌乳素水平未降至正常，反之亦然。另外一些患者表现为需要高于标准剂量的药物剂量才能达到所要的反应。多巴胺激动剂抵抗与药物不耐受有区别，后者是指药物的副作用使患者无法使用药物。抵抗性或者恶性泌乳素腺瘤我们推荐对溴隐亭抵抗的患者可更换使用卡麦角林（1|⊕⊕⊕⊕）。我们提议经蝶手术治疗不能耐受高剂量卡麦角林或者抵抗多巴胺激动剂的有症状患者。对于不能耐受口服溴隐亭的患者，可试用经阴道给药途径。对于手术失败的患者或者侵袭性或恶性泌乳素瘤患者，我们提议行放射治疗（2|⊕○○○）。我们提议对于恶性泌乳素腺瘤给予替莫唑胺治疗（2|⊕○○○）。恶性泌乳素腺瘤的定义为表现出中枢神经系统内或其以外的转移性蔓延。恶性泌乳素腺瘤很罕见，大约50例见于报道。恶性肿瘤治疗非常棘手，并且生存率大约只有1年。孕期泌乳素腺瘤患者的管理我们推荐对于泌乳素腺瘤女性患者一旦确定怀孕，应终止多巴胺激动剂治疗（1|⊕⊕○○）。因为溴隐亭能穿过胎盘，在妊娠的前4周（一个对早期胎儿器官发育非常关键的时期），很可能使胎儿暴露于药物。但在超过6000例孕妇中，服用溴隐亭并没有增加先天性畸形或者流产的发病几率。大量的证据表明怀孕期间胎儿暴露于溴隐亭或卡麦角林并没有害处。喹高利特在少数报道中相对安全性较低，因此不应给予欲怀孕女性患者服用。孕期泌乳素腺瘤患者的管理对于怀孕的泌乳素腺瘤患者，我们推荐在怀孕期间不行血清泌乳素水平检测（1|⊕⊕⊕⊕）。我们推荐对于微腺瘤或者鞍内大腺瘤患者在怀孕期间不常规性垂体MRI检查除非有肿瘤生长的临床证据如视野缺损加重（1|⊕⊕○○）。怀孕期间，血清泌乳素水平可增高10倍，使得泌乳素水平达到150-300μg/Liter。再者，垂体体积增大2倍，主要是因为雌激素刺激下催乳素细胞数量增加。怀孕起始，停用多巴胺激动剂后，血清泌乳素水平升高，后续的泌乳素水平升高并不能精确的反应肿瘤生长或活动。泌乳素腺瘤患者的血清泌乳素水平在怀孕期间也可能不升高。我们推荐大腺瘤女性患者，其垂体肿瘤未萎缩或者不能耐受溴隐亭或卡麦角林，在欲怀孕之间应考