从Pure研究谈β受体阻滞剂在冠心病患者的使用

从Pure研究谈β受体阻滞剂在冠心病患者的使用CV-1203-BE-0126

有效期至2014年10月

Pure研究背景全世界患有常见心血管疾病（CVD）的人数可能已超过1亿，而且大多数CVD发生在低收入和中等收入国家。每年全世界大约有3500万人发生一次急性冠脉事件或脑血管事件，其中约有一半的事件发生于有血管疾病的人群。YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43大量研究已经证实，有冠心病或脑卒中病史的人群服用二级预防药物，如抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），以及他汀类药物有确切疗效，可显著减少主要不良事件的发生。这些药物主要在院内使用或医生处方使用。目前社区中冠心病或脑卒中患者使用这些药物的情况并不清楚。来自中低收入国家的相关信息很少，这些国家的CVD病人占到80%以上。

YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43

Pure研究背景在不同经济发展水平（低、中、高)的国家中，评估城市和农村地区的CVD人群使用二级预防药物的情况，包括抗血小板药物、β受体阻滞剂、ACE抑制剂或ARBs，以及他汀类药物。评估社会层面的因素（国家经济水平、城市、农村）和个人层面的因素（性别、年龄、受教育程度、吸烟状况、体重指数、高血压或糖尿病状况）对这些药物使用率的影响Pure研究目的YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-432003~2010年，PURE研究人员从3个高收入国家、7个中等偏上收入国家、3个中等偏下收入国家和4个低收入国家的628个城市和农村社区共入选197332例35~70岁的受试者。使用标准化问卷评估CVD（冠心病或脑卒中）的发病率、疗效确切的二级预防药物的使用情况，评估通过电话随访、家访或诊所就诊询问的方式完成。采用城乡对照纵向队列研究形式，预计随访至少10年。

Pure研究设计YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Pure研究参与的国家YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43国家经济水平分级YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43基于世界银行的统计，在研究初期根据国家经济水平分级低收入水平国家：孟加拉国、印度、巴基斯坦、津巴布韦中低收入水平国家：中国、哥伦比亚、伊朗中高收入水平国家：阿根廷、巴西、智利、马来西亚、波兰、

南非、土耳其高收入水平国家：加拿大、瑞典、阿拉伯

Pure研究受试者招募YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43123114households(443499indeviduals)ininitialfamilycensus15515houselolds(61158individuals)refusedtoparticipate107599households(382341individuals)agreedtoparticipateinthefamilycensusstudy43670(22.1%)refusedtoparticipateintheadultstudy)butagreedtomortalityfollow-up197332(51.6%)individualsaged35-70years185009(48.4%)individualsaged<35or>70yearsincludedinmortalityfollow-uponly†153662(77.9)agreedtoparticipateintheadultstudy‡85461(55.6%)women85461(55.6%)men24669(56.5%)men19001(43.5%)women受试者基线特征YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43EligibleEnrolledNo.197,332153,578Meanage(years)50.250.7%Females53.055.6%CurrentSmokers22.121.2%Loweducation41.742.3%H/OHypertension13.314.7%H/ODiabetes5.25.5%H/OStroke1.21.3%H/OCHD3.53.9%H/OCancer1.31.2心血管患者服用各类疗效确切的二级预防药物的比例很低，其中服用抗血小板药物的比例是25.3%，服用β受体阻滞剂的比例是17.4%，服用ACE抑制剂或ARBs的人数只占19.5%，仅有14.6%的人群服用他汀类药物。上述药物在高收入国家中的使用率最高（抗血小板药物：62.0%；β受体阻滞剂：40.0%；ACE抑制剂或ARBs：49.8%；他汀类药物：66.5%），在低收入国家中的使用率最低（分别只有8.8%、9.7%、5.2%和3.3%），使用率下降的幅度与国家经济水平下降的程度基本一致。高收入国家中未接受任何药物治疗的患者最少，只有11.2%。相比之下，中等偏上收入国家的该数值为45.1%，中等偏下收入国家为69.3%，而低收入国家的比例高达80.2%。城市社区中的药物使用率高于农村地区国家层面的因素（如经济状况）对药物使用率的影响大于个人层面的因素，如年龄、性别、受教育程度、吸烟状况、体重指数、高血压或糖尿病状况。

Pure研究结果YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43CHDStorkeNo.56502292%Antiplatelets25.824.3Beta-blockers20.49.4ACE-I/ARB20.018.6Diuretics13.615.2CCB13.314.4BPlowering43.040.0Statins16.79.0受试者总体药物使用情况YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43不同国家二级预防药物的使用情况YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43N.Amerrica/EuropeS.AmericaMiddleEastS.AsiaChinaMalaysiaAfrica药物使用率药物使用率药物使用率药物使用率55.4%32.8%52.7%11.6%14.9%3.4%15.5%Antiplatelets605040302010045.4%37.0%44.9%11.9%12.5%1.9%6.8%50454035302520151050Beta-blockers46.8%40.2%26.2%6.4%12.8%6.8%7.8%50454035302520151050ACE-1/ARB56.7%19.0%37.3%4.8%15.9%1.4%2.0%6050403020100StatinsP<0.00111.6%072.8%24.8%4.5%6.2%1.8%19.9%64.8%1020304050607080StatinsHICUMICLMICLICOverall5.2%16.0%不同国家的城市和农村

二级预防药物的使用情况21.3%064.1%32.0%19.9%14.9%4.7%28.7%64.2%1020304050607080AntiplateletAgentsHICUMICLMICLICOverall20.1%20.2%YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43BetaBlockersUrbanRural药物使用率药物使用率药物使用率药物使用率46.4%46.9%35.7%24.5%13.2%9.2%14.2%6.1%23.5%15.6%HICUMICLMICLICOverall01020304050P<0.001P<0.001P<0.00154.6%42.6%35.7%24.3%10.9%10.1%8.0%4.0%22.8%15.5%HICUMICLMICLICOverall0102030405060ACEInhibitorsorARBs二级预防药物的使用在不同经济水平的国家之间、国家内部不同个体之间的变异度个体因素：年龄、性别、教育程度、体重指数、高血压，糖尿病和吸烟YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Between-countryvariance(%)Within-countryvariance(%)OverallvarianceAntiplateletdrugs1.488(60.0%)0.990（40.0%）2.478βblockers1.464(59.8%)0.985（41.2%）2.449ACEinhibitororARB1.198(54.8%)0.990（45.2%）2.188Statin3.724（79.4%）0.967（20.6%）4.691Anyonedrugtype2.150（68.4%）0.995（31.6%）3.145二级预防药物使用不足的情况普遍存在，包括高收入国家，在中低或低收入国家中尤甚，其中农村地区用药低于城市，尤其是在年轻、女性、受教育较少，吸烟、不肥胖或无糖尿病患者对于伴有或不伴有高血压的心血管病患者，二级预防药物使用有显著差异，医生更多考虑的是风险因素而不是风险。在二级预防药物使用的差异上，国家的变异占2/3，国内不同地区的变异占1/3(城市和农村)。是否服用二级预防药物与医学没有关系，最重要的因素有两个：第一，我们生在哪个国家;第二，我们生活在农村还是城市。我们需要一个体系，让有证据的医疗手段可及且可支付得起。Pure研究结论Pure研究中β受体阻滞剂的使用状况β受体阻滞剂的使用率在不同经济水平的国家之间、国家内部不同个体之间均存在差异YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Between-countryvariance(%)Within-thin-countryvariance(%)OverallvarianceAntiplateletdrugs1.488(60.0%)0.990(40.0%)2.478βblockers1.464(59.8)0.985(41.2%)2.449Statin3.724(79.4%)0.967(20.6%)4.691Anyonedrugtype2.150(68.4%)0.995(31.6%)3.145β受体阻滞剂的使用

随经济水平的升高而增加YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43UrbanRuralBetaBlockers药物使用率P<0.00146.4%46.9%35.7%24.5%13.2%9.2%14.2%6.1%23.5%15.6%HICUMICLMICLICOverall01020304050MalaysiaN.America/EuropeSAmericaMiddleEastChinaAfricaS.Asia中国和非洲地区β受体阻滞剂使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43药物使用率45.4%37.0%44.9%11.9%12.5%1.9%6.8%50454035302520151050Beta-blockers冠心病患者诊断后数年

仅β受体阻滞剂使用率没有下降YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43YearsSinceDiagnosisPfortrend0.2642Percent1015202530350-22-44-66-88-1010-12>12β受体阻滞剂在确诊冠心病患者中的使用率随年数的变化年龄、性别对β受体阻滞剂使用的影响年轻、女性患者使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43B-Blockers010203040AgeGroupPercentAge<50Age=50-60Age>=60SexB-Blockers010203040PercentFemaleMale17.4%23.9%教育程度、吸烟对β受体阻滞剂

使用的影响（剔除性别和年龄因素）受教育少、吸烟的患者使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43EducationSmokingB-Blockers010203040Percent初级中级高级B-Blockers010203040PercentNeverFormerCurrent18.4%19.9%11.7%体重指数、糖尿病状况对β受体阻滞剂使用的影响（剔除性别和年龄因素）YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43不肥胖、无糖尿病的患者使用率低B-Blockers010203040PercentBmi<2525<=bmi<30bmi>=30BMICategoriesDiabetesB-Blockers010203040PercentNoYes13.7%19.0%23.6%19.0%24.7%高血压状况对β受体阻滞剂使用的影响YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43无合并高血压的心血管病患者使用率低HypertensionB-Blockers010203040PercentNoHypertensionHypertension50607010%28%N=153996卫生经费支出与β受体阻滞剂的

使用有很强的相关性YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43100020003000400000204060R=0.70βblockers(%)Healthexpenditure(perhead)dollarPure研究中中低收入国家的数据约70%来自中国，中低收入国家的β受体阻滞剂使用率低可反映中国的现状。Pure研究发现：发生过冠心病或卒中的3070例中国患者中仅6.2%使用β受体阻滞剂在年轻、女性、受教育较少、吸烟、不肥胖或无糖尿病的患者中β受体阻滞剂的使用率低从Pure研究看我国β受体阻滞剂的使用率很低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43.β-B714pts/58.3%TreatedCHD1,262pts*/100%Non-Contraindication546pts/41.5%WithContraindication2pts/0.2%Noβ-B548pts/41.7%WhendiscussingwhatisessentialmedicinesforCHD,antiplateletagentismentionedinthemostfrequency,nextareβ-B(samewithstatins),thenfollowedbyACEI/ARB,CCBandnitrates.Physicians'opinionsonthereasonofwhyβ-B

necessaryforCHDare:ItisrecommendedaslevelImedicineintheguideline.Itissuggestedallpatientswithoutcontraindications(mostphysician)Itiseffectiveagainstanginaandrelievesymptomswell(2SHCV)Itiseffectivetotreatheartfailureandtopreventsuddendeath(SHCV)β-BAsANecessaryMedicineForCHDReasonsForNon-useOfβ-BUsageofβ-BInCHDTherapySomephysiciansdon’tfollowCHDGuideforusingβ-Binclinicalpractice.Somephysiciansdon’tknowthetargetheartratewell,andtheydon’tinterfereinHRaslongasthepatientshavenosymptomsofanginapectoris.SomephysiciansareworriedabouttoolowofHRandtoolowofBP.Thephysicianssaytheywillnotprescribeβ-Biftheythinkthepatientswouldbesensitiveforβ-B,theirHRorBPwoulddroptoolowto:HR:<45-55beats/minBP:<90-100/60mmHgSource:2010BetalocMarketingStrategicStudybyLoudon(Base=1,262patientdiaries)*WeightedDataβ受体阻滞剂使用率低的一个重要原因医生对指南处方药物依从性有待提高调查显示：冠心病以及高血压合并冠心病的治疗方案中β阻滞剂的处方率仅为49.5%1.ZhengZJ,CroftJB,GilesWH,Circulation2001;104:2158-63.2.我国每年5O余万人死于心脏性猝死。综述与进展.2007;36(1):98..冠心病是心脏性猝死的最主要原因在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达62％我国每年有近50余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死患者中，80%的原因是冠心病1.ZhengZJ,CroftJB,GilesWH,Circulation2001;104:2158-63.2.我国每年5O余万人死于心脏性猝死。综述与进展.2007;36(1):98..亲脂性的受体阻滞剂具有长期心脏保护作用（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J心梗5项研究汇总分析：

美托洛尔显著降低心梗患者的猝死风险OlssonGetal.EurHeartJ1992;13(1):28-32.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353(9169):2001-7.哥德堡美托洛尔研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究，5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天或安慰剂治疗相对风险性下降42%安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002心肌梗死5项研究汇总分析：0123随访（年）120100806040200累计猝死病例数n=5474荟萃分析显示：美托洛尔用于心肌梗死二级预防，降低总死亡率的风险达23%FreemantleN,etal.BMJ.1999;318(7200):1730-1737.未接受β受体阻滞剂治疗接受美托洛尔治疗00.20.40.60.81.0优势比相对风险降低23%1.000.77为了评估β受体阻滞剂用于急性心肌梗死患者的短期疗效和在二级预防中的长期效果，选取54234例患者，结果发现使用β受体阻滞剂的患者在长期试验中的总死亡率的风险相对于对照组下降了23%MERIT-HF心肌梗死亚组:美托洛尔作为心肌梗死二级预防，全面改善预后JánosiA,etal.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.安慰剂n=976美托洛尔缓释片初始剂量12.5/25mg目标剂量200mgn=950020406080100120140事件数总死亡P=0.0004心血管死亡P=0.0001猝死P=0.0004因心衰恶化死亡P=0.021MERIT-HF心肌梗死亚组：40%45%50%49%122741156475383317荟萃分析：美托洛尔短期或长期治疗均可降低心肌梗死后的死亡风险82项随机研究（其中31项为长期随访）的荟萃分析表明，长期应用β受体阻滞剂，AMI后的发病率和死亡率均显著降低;β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗（31项）短期治疗（51项）死亡风险-4%-23%82项有关β受体阻滞剂的随机对照研究0-5-10-15-20-25长期治疗（4项）短期治疗（4项）死亡风险-12%-20%8项有关美托洛尔的随机对照研究β受体阻滞剂降低死亡风险的益处

独立于其他药物之外需治疗人数(NNT):应用不同药物治疗n例心梗后患者2年，以避免1例患者死亡。例如应用β阻滞剂治疗42例心梗后患者2年可避免1例患者死亡，而抗血小板治疗需治疗153例患者才能获得同样益处。华法林钙通道拮抗剂(地尔硫卓)他汀类抗血小板治疗血管紧张素转换酶抑制剂β阻滞剂药物需治疗人数（NNT）*42无长期试验结果15394∞63FreemantleN,etal.BMJ.1999;318:1730–1737.β受体阻滞剂降低死亡风险的益处

独立于抗血小板和溶栓之外05101520100%90%80%风险比为0.66P=0.008使用β阻滞剂未使用β阻滞剂累计生存率随机治疗后的时间(月)SpargiasKS,etal.Heart.1999;81:25–32.使用β阻滞剂人数44340731520576未使用β阻滞剂人数154313341064729384MI患者心肌梗死后死亡风险的降低

与β受体阻滞剂的应用相关在心血管合作项目中对超过20万例MI患者的回顾性分析表明，β受体阻滞剂的应用与死亡率降低有关，并与其他因素如年龄、种族、伴肺部疾病、糖尿病、血压、射血分数、心率、肾功能以及冠脉血运重建术等无关GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.年龄（岁）收缩压（mmHg）美国心血管合作项目：05101520253035<7070-79≥80<100100-139≥140随访2年中的死亡危险（%）用β受体阻滞剂不用β受体阻滞剂11.318.715.324.022.633.116.928.110.417.29.814.800.511.522.5P=0.04术前使用β受体阻滞剂(n=637)PCI前应用受体阻滞剂可有效降低

冠心病患者总体死亡率术前未使用β受体阻滞剂(n=1020)SharmaSKetal.Circulation2000;102:166-72随访15±3个月死亡率（%）0.781.96这是一个前瞻性研究，共入组接受冠状动脉介入治疗的患者1675例，有643人（38.4％）术前使用β-受体阻滞剂。中期随访时间为15±3个月，术前使用β-受体阻滞剂治疗的患者与那未使用β-受体阻滞剂的患者相比总体死亡率显著降低（0.78％和1.96％，P=004）。结论：PCI术前使用β-受体阻滞剂具有心脏保护作用。PCI后应用受体阻滞剂可有效

降低心肌梗死患者死亡率1993年1月-1999年6月进行的一项前瞻性研究，共入组4553例心肌梗死患者，成功施行PCI术后，其中有2056例（45%）使用BBs，结果在术后30天的病死率由1.3%下降至0.8%，术后1年的病死率由6.0%降至3.9%。ChanAWetal.JAmCollCardiol2002;40:669–75PCI后时间（月）生存率（%）使用受体阻滞剂未使用受体阻滞剂P=0.001499.2%98.7%1P=0.1302

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121.000.980.960.940.92096.1%94.0%β受体阻滞剂改善预后的益处独立于血运重建术

——美国50个州234769例AMI回顾性研究Chen,J;Radford,MJ,etal.ArchivesofInternalMedicine,2000;160,947–952.05101520253035接受CABG接受PTCA未接受血运重建术1年死亡率（%）