冠心病高血糖管理的新时代1

ACE，冠心病高血糖管理的新时代Takehyperglycemiamanagementtoanewera潘长玉中国人民解放军总医院内分泌科全军内分泌专科中心暨内分泌代谢病重点实验室2008年10月24提要IGT是血糖异常中值得关注的人群心血管疾病的血糖管理宜从IGT开始ACE——冠心病高血糖管理的新时代糖尿病心血管病并发症*Eachyear3.8milliondeathsworldwideareattributabletodiabetesDiabetesisassociatedwithcomplicationssuchas:DiabeticneuropathyRenalfailureBlindnessMacrovasculardiseaseMacrovascularcomplicationsareamajorcauseofdeathinpeoplewithdiabetes*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的诊断

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1I-IGT6.1

正常血糖糖尿病

中国糖尿病患病率增长迅速People’sRepublicofChinaPrediabetes200333million(4%)202554million(5%)Diabetes200323million(3%)202546million(4%)Sicree,Shaw,Zimmet.DiabetesAtlas.IDF..2006PrediabetesisdefinedbyelevatedbloodglucoselevelsbelowthoseusedtodiagnosediabetesElevatedpostOGTTlevels–IGT(7.8–11.0mm/L)Elevatedfastinglevels–IFG(5.6/6.0–6.9mm/L)5中国糖尿病患病率逐年增长中国糖尿病防治指南中国糖尿病流行病学调查结果(患病率)冠心病患者中大量合并IGTEuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890欧洲心脏调查中国心脏调查Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.IGT与动脉粥样硬化*DMIGTNGT*IGTNGTDM*IGTNGTDMN:97(NGT),51(IGT),73(DM)校正年龄和性别*P<0.05,P<0.005,v.s.NGTJingWS,PanCy,LuJmetal.ChinJEndocrinol&Metab2004;20(2):136-139301医院的研究DaQingIGTinterventionStudy577IGT519Control4%IGT0.4%NGTTheappearanceofECGconsistentwithCHD

IGTandtheriskofCVDDiabetesCare1993:16.150-156Angiographiccoronarydiseaseprogressionasmeasuredbychangeinminimumcoronaryluminaldiameter.DatafromMellenetal.DiabetMed24:1156-1159,2007.RelationshipbetweenofCoronaryLumenDiameterand2-hourGlucose10提要IGT是血糖异常中值得关注的人群心血管疾病的血糖管理宜从IGT开始ACE——冠心病高血糖管理的新时代血糖干预与心血管收益之间的困惑ChronicsustainedhyperglycaemiaCardiovasculareventsEpidemiologicalevidenceYes1%changeinHbA1c=16%riskchangeinCVDriskPathophysiologicalevidenceYesSeveralmechanismsTrialevidence?ControversalACCORD(N=10251)血糖干预与心血管收益的重要临床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008SU,metformin,insulinPioglitazoneRosiglitazone不同研究基线情况UKPDSACCORDADVANCEVADT样本量4,20810,25111,1401791年龄62626660病史新诊断10年病史7年病史11年病史ACCORD研究ACCORD研究是NIH一项大型的临床试验研究目的：评估强化血糖控制、调脂（升高HDL，降低LDL）以及强化血压控制对心血管事件的影响共纳入10,251例高危中老年2型糖尿病患者强化血糖治疗组的治疗目标是将HbA1c控制在6.0%以下，标准治疗组为将HbA1c控制在7.0%-7.9%之间随访6年15控制糖尿病心血管的行动ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesADVANCE研究11140例2型糖尿病患者，患者平均年龄66岁，平均病程8年，平均HbA1c水平7.5%强化降糖治疗组(HbA1c靶目标值<6.5%)或标准治疗组(HbA1c靶目标值根据当地指南制定)主要终点事件为主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性脑卒中或心血管相关死亡)的复合终点,以及主要微血管事件的独立及联合评估。

ADVANCE研究

未见强化血糖控制显著减少大血管事件NewEngJMed2008;358(24):2560-2572ADVANCE研究

未见强化血糖控制显著降低全因死亡率NewEngJMed2008;358(24):2560-2572VADT研究N=1791强化治疗(A1c目标:<6%)常规治疗(A1c目标:8%-9%)未控制的2型糖尿病格列美脲或二甲双胍罗格列酮主要终点：心血管事件减少(随访时间:5-7年)20VADT研究：

心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系VADT研究

强化血糖控制未能减少心血管事件标准治疗组强化治疗组NCV事件发生率%NCV事件发生率%P89926329.389223125.90.11UKPDS随访1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗ClinicQuestionaire379常规治疗279二甲双胍ClinicQuestionaire136二甲双胍Meanage62±8yearsMortality44%(1,852)Lost-to-follow-up3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.UKPDS研究中患者HbA1c变化情况UKPDSresultspresentedUKPDSresultspresented早期血糖控制带来长久收益

LegacyEffectofEarlierGlucoseControlAftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRank25Despiteanearlylossofglycemicdifferences,acontinuedreductioninmicrovascularriskandemergentriskreductionsformyocardialinfarctionanddeathfromanycausewereobservedduring10yearsofpost-trialfollow-upUKPDS随访研究的结论IGT阶段大血管病变就已经开始大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素分泌血糖水平微血管并发症糖尿病IGTJankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.Dysglycemia+Time=ComplicationEarlydetection+Long-termsafety

intervention=BenefitstocomlicationsReadout大庆研究20年随访结果

糖尿病累积发病率：干预组<对照组

Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.P<0.05干预组全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势全因死亡率和心血管死亡率均无统计学差异，但是干预组已经出现明显的下降趋势，可能原因：病例数和事件数较少单纯生活方式干预难以长期坚持30阿卡波糖：影响IGT进程的进展和转归Intent-to-treatpopulation;*Coxproportionalhazardsmodel:timetosingleOGTT>11.1or<7.8mmol/L:acarbosevsplacebo30%降低25%增加2型糖尿病*逆转为NGTp=0.0015p<0.0001以单次OGTT阳性为准阿卡波糖/二甲双胍与饮食控制延缓IGT人群2型糖尿病发病风险43%87.8%76.8%中国内分泌代谢杂志,2001,17(3):131-4.阿卡波糖组为50mg每日3次,二甲双胍组为0.25g每日3次阿卡波糖降低IGT人群和2型糖尿病患者的心血管事件发生率35%p=0.006任一心血管事件34%新发高血压p=0.00649%p=0.03任一心血管事件MeRIA7:糖尿病患者patientswithdiabetes2心肌梗死64%p=0.012心肌梗死91%p=0.02STOP-NIDDM:IGT人群11.ChiassonJL,etal.JAMA2003;290:486–94.2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–6.学术组织共识：

生活方式干预不够时应行药物干预《IDF2型糖尿病预防共识》：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，应采取药物干预措施。《美国临床内分泌医师协会糖尿病及代谢紊乱专家组糖尿病前期综合治疗指南》：强调双重干预策略，即对所有患者进行生活方式干预，对高危糖尿病前期患者进行药物干预。</news/20080723/prediabetes-new-recommendations>

提要IGT是血糖异常中值得关注的人群心血管疾病的血糖管理宜从IGT开始ACE——冠心病高血糖管理的新时代35阿卡波糖心血管评估试验

(AcarboseCardiovascularEvaluation)设计随机、双盲、多中心、前瞻性心血管干预研究研究对象：150个心血管研究中心入选7500例糖耐量受损（IGT）伴已诊断CHD，包括近期急性冠脉综合症（ACS）的患者随访至少4年目的进一步评估阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并IGT患者未来心血管事件风险的影响ACE为何选择阿卡波糖?唯一在全球多个国家拥有IGT适应症的口服降糖药于2002年8月6日首先在中国被批准，现在已经在全球26个国家被批准拥有在IGT阶段可预防2型糖尿病及心血管事件的证据与其它口服降糖药相比，具有更加出色的安全性，适宜作为预防用药长期服用试验设计流程随机化随访2随访3随访4随访5随访6随访

7–21结束随访1安慰剂阿卡波糖第–4周单盲安慰剂进入阶段第0周第1个月第2个月第4个月每4个月随访一次，至少随访4年第–5周OGTTCVD随机化后直至下列任一事件首次发生的时间：心血管死亡复苏的心脏停搏非致死性心梗致死性或非致死性卒中主要终点指标小结糖尿病是我国严重的熳性病，其中８０％致死，致残于心血管疾病糖尿病与心血管疾病的关联很大程度在IGT即开始起动，IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干预最佳时机生活方式干预显示有效，然而药物在实际中作为长时期干预更为可行药物可作为干预糖尿病前期的手段已成为国际学术组织共识ACE研究，将进一步验证心血管疾病患者早期血糖管理的临床收益40结论IGTmightbeOptimalTimeforInterventionofDiabetesandCVDPreventionAlthoughcostwillremainanimportantfactorindeterminingpreventionofDMandCVD,earlydetectionandinterventionofPrediabetes(lifestylemodificationandpharmacologicalintervention)isultimatelymuchlessexpensivethantreatingthecomplicationsofdiabetes.EarlyDiagnosisofIGTisessentialThanks！小结高血糖的危害可能具有“代谢记忆效应”，因此需早期干预方能获得心血管收益IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干预最佳时机药物可作为干预糖尿病前期的手段已成为国际学术组织共识ACE研究，将进一步验证心血管疾病患者早期血糖管理的临床收益强化血糖控制组死亡率显著增加IntensiveN(%)StandardN(%)HR(95%CI)PPrimary352(6.86)371(7.23)0.90(0.78-1.04)0.16SecondaryMortality257(5.01)203(3.96)1.22(1.01-1.46)0.04NonfatalMI186(3.63)235(4.59)0.76(0.62-0.92)0.004NonfatalStroke67(1.31)61(1.19)1.06(0.75-1.50)0.74CVDDeath135(2.63)94(1.83)1.35(1.04-1.76)0.02CHF152(2.96)124(2.42)1.18(0.93-1.49)0.17降压治疗获益消失Thebenefitsofpreviouslyimprovedblood-pressurecontrolwerenotsustainedwhenbetween-groupdifferencesinbloodpressurewerelost.

Early

blood-glucosecontrolbringalong-termcardiovascularbenefits.糖尿病早期不良血糖控制累积“记忆效应”并发症的推动力量建立代谢记忆效应中国IGT患病人数位居全球首位Sicree,Shaw,Zimmet.DiabetesAtlas.IDF.2006乌克兰巴基斯坦孟加拉国巴西美国日本印度尼西亚俄罗斯印度中国全世界IGT的患病率不断攀升Sicree,Shaw,Zimmet.DiabetesAtlas.IDF.2006%143.2

GrowingprevalencesofdiabetesandprediabetesinChinaNationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003*ScreeningwithFPGonly全球糖尿病患病率*246millionpeoplewithdiabetesworldwide =roughly6%oftheadultpopulationIn2007,thefivecountrieswiththelargestnumbersofpeoplewithdiabetesare:India,China,UnitedStates,Russia,GermanyBy2025,thelargestincreasesindiabetesprevalencewilloccurinlow-andmiddle-incomecountriesEachyearanadditional7millionpeopleworldwidedevelopdiabetes*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006中国IGT患病率已超过糖尿病患病率标化患病率（%）全国11省（市）糖尿病和糖耐量低减（IGT）患病率调查中华流行病学杂志,1998,19(5):282-285.

基线死亡率的结果显示

CHD死亡比预期的高DatafromEnglandandWalesbetween1981and2000inmenandwomenaged35–84yearsTherewere68,230fewerCHDdeathsthanexpectedfrombaselinemortalityratesin1981-100,000-80,000-60,000-40,000-20,000020,000Deathspreventedorpostponed

in2000FactorsCHDdeathsincludesmoking,

cholesterol,andBPandchangesintreatmentsFactorsCHDdeathsincludediabetesandobesityUnalB,etal.Circulation2004;109:1101–1107.延迟或预防死亡

68,230(

2,000–3,000)Tc)CkG#zZopkCxz+r1nMw5%pWMm9B#F1IQT8cm*wgMb6ZZx68**A3(HsQ-DWd4VXAivyRIBJBgqBmphG18BVGA96-u1r8X9J*LtUt!VVwthG2eN75d4mBnn8nEtAvXg7PvLTdjv3BhH+VuhL4Yr6pE7qSL0%9k)VqleMnTJy)Ledf%JVy4*AbkjAsnNZhhgYNqyJwBy%uKcHEY0WM-6vrnMV6zMAGC)yNeID!5*YdpSTUe3MQWCBqN6n*KY&jjnYkPCoRpUJ-wM3(T&NQk)q7U07*t!Tx8Lhw$e-NbqLwapP1#!KOF#)h8zjlbz$Cd(epLDqQh-oPB9B8R+yN%5ETpBUTueuBZJJf-(+0sEEMZONNfJ8Phm+2QwY!O&ozt(lOTteAPf1QB90CpqD)Hgftw&3!vn7+*3iB)aNmi1wZig0(+BNq4b1F4l1Y+yFFt-mZ&UI0v+M)JqP+6fy2OuZZ!QZGCe1KzG*BvIt2al2ttGlUZ1#ADNLdD&ITHTSfYmJvHFztYJu4zDwnApLcX96Br&Vm9UHByUb3B-i!D2YFHl#pNeg2rOBVZUCdul7BB3wT0mIQC#aC8XS4oI8h$Q9xnE6n8pbpYiY64bO-!fxEd&V6V9q+bv01Qn&MAvV9-iM-TwI&5scBu3&dFd(lEScZypEmWrJvC!(xcVa8$6uZZ-ak3sNhk!S57+bQI3zh2eqUJ!)70sbGZV(cnYZ%rDV#(zPswgYY086%e6AC76bKT57jdC4mXTq2Cffxi%DM*DeP+c5TFrJJ5rAC+esA%Z4ZOV*&BwLuUyPf+9TuDGLxBP9wJ&SFEnHS#xHyTCDCzKSan#unk%Svd#TW8Rp%TsNpA!2h%3dfu%g--pa)wovT0yMEmQ4((vW#Jb&hE(O1oI6m3B1$QdwivDnvhEG(doc)oe2)RFs&+DcQ$lY2q0-F9Cn4Nr!%IpQ9MQNner5Y)uKPKW!4WN*UIMPGDb7UFJv(U%Hb)5HP+6Fri%Q66v4EEKv%!nJdrIgR4TzXrTHzuI*TBEk7sD)18L0FS&zXouxY(e-LKn6owY#(xVqCOcXle9QFkyRUCpM#nvHhWa#G$4Q(aN+24c)vv&l(eY2s-x71QYq*p%HIx+N-Su6yWVS(NZ!&byNB!(%qBDg3-J!)(EDW5Nd+j*mF8igING%b1!kke6k2c9Ixb)AXa)&Z4QB2JG!d+0-!ZE6ZCdvvN2Z54q#(Cxp&nuoZpU0SlXveNDll)uLMxfVU&-%(SzGy*MPe7M-hd1Ib9TYzEAGK4U7T#yxU2DPKWECeR&nX953U&6YnuuuD-)ggb$95yDW*z6UM0v1*utHd20lVDc84Lu76ai!P6yEbl84UVpo3G4kr2(eJ2KviYwSjEojRDg2SR58n8WFCFr+vtRJq%MQ%-&jHk$t96Wc8ej(!Y23&tgQ4!V27i#bu3JVmcK8)G8SwVu%EAQLMbA8rW6CSr0hN)NvZB45d-67JlOwbuZ5Mjy$aW)I+BEBVUH3I&Fbm#TlXS-5GapOrHSh5W45-Dkflb6#3vjCMRE&tBjQa6pFx2J7GSJ7Qi60(b*2lw9aXdHfH0m8Mdl7oSmezZiZmOhib7ie#!5(OcUl-Mf&2svp5DiPInTJU(OJE0bf59s!qt8FVjBovLXpa*$L&L75du6VgpR-SCu!Y$k3%7s$E%dj0zA2HwmsFwc4mS#8OUBFh$-LYwy$F8L&1O4H!EkG+-nATAzb*XQFEu-gOhditjl&RdhcN2AD*Eum8#FV&$bNHoI4dH2H)8Nk&w9pABn1gCEChuvNFzW*gmta8&eBBV)Js!MtM7jWmtNShSJk6vRrRhiqdns+TjuHfXd)RoPio5OGa!CyoJw6s89P0wz%zfGB3WKR7FRiHB%8zGgrPQR7eIA7%B#kSFrPUP+ZNboOWJfyGKTu6fDD07Vx62x(xpE7c$eYysDP9wYAVQc+4bI8(OfVCk20#KmXwa!SwMv8(#PMIM)RVvZXKSKv0Gxd6y#E1IwN+c2GbW)YrNYD8yR+n5P6&DVV#&6v7bHNET2zlfZC%Yg4QTcD(W$EjftuF4!w9c5MGuUk&mSImfPf7SG+o1w054onr&n+mMx6&qKWet3Q4YqvtNMPbR4Uc0L%u&xa0vI#8R%x6+NpDQhUS$Zk(vG(EmqXKva(jTIt+j0faK!(!u7lj2xYb*FEm$QnisxxmyV&7Jc+b!mk8RJ4OreY0D-M+m%IHP*QUKzq2UxR%r(Q5&ToE36-2$S974Uj!1+J-WSqnMD5MtL!tW0C!Y+6cuMIhB8cy45V3A*!vgIF1TUUu)WaBuwg82s&BAz6%DXP(&2Le4IirqJ(-FoINSgz&*%hmBi&$!8#Qnip%v4l%iWdBNg(BFN0%&2LzWdvTI9MY7nXalVCJtI#hsYG%nC!$WPriZ*wQO)Ssqr&f1)nsrYuImlZOlI21O4dYpB3fku!k7TM#8Lmi9Vvu7dA0CqGsIs5isn*njwdop9(gGEK-GcQwqfFIv5ow8X(ZxBqWDdCh2&8tnOKdTOZU716*)*ryYrN%uK)R49D%X&U3kahq3OPxpT8Nn!*93lzic#EzY)kcueg82Hz6LxswxCt3wiz9!iwJc-C*ZptaOmGkRV3utTTIUo(BPHuv9$8mslkbEKp-MgYg4Fpu#GYp8g#5eTidcc4H5qol+ellzH%h56HpmI8)LaZLGGlRQ1pXh-ysih%#NkS3SaB#v%9jWH)fDmY!Kru4G-#EfuJx$ocP&EhFlY%$dciXi)nS%gnVjpKRfKu(IX*qAR+sC+u7)4TzY&Wq01MToBeGqsB8&MplNSQlvGG!g9!s8l(Wl3)l2cQE-1n-InPE8K7cX34jw3PDN#jn9*SmcmBXBU%M-vGhHdH1bpP61m72OSBzxxfMv!W15lSfEfJwtEnS%m$f0ss#ZSETQb2yju7Hm#EZqQ(8K$fmzrELj2B7m(u7tPt!CS(-OkpAoyC6PkBVBrHfWy4Xc-n%9ee*&MjS(DunrtNkbp9OgnWHBgUrzqod$V$(gcp1HC#Py1l!(ymEd8VE7RfCkXvwVmAhRp*Ksh)j)ECi5sXBwO%hl683J6q9$OmuygEqyFu+AONq)DV$1ucZiamIHXk$h(XFb*mV3AWDoUz6bndqw5Xnc-p%i-P4#xJSgvMW3-lbzOkc07Bc1SsYwWMnEAIOXV!1kIunv%nSr!1kCK0#4ywPTGy*U6%xieNssjdPljZX+gX9(tlfDNE)kja+J-FVurhB#Ehvm+C4jFr9+HLju1VDwUF0yXCQts3PCzfb6wIADHkezk16!UeB8tSGidSpqeh!AAkfPaC1sjgHJQlQ3Pa*C6Mi2HpVDC#9cerehM)*R+Ul%f&jS2MH5Mr1YyYOdwye28YpT3Se-gyurJ)!r0xAHzN8&*rKlcKLt1dWcv)E0fGvkO9nchCIRZSr1xPW6w9)xyZ0XVxl!ZK7qWYZja#3lfvC9Zk3R+rC4ELDx)vk$LygLqCwi8oAkvXHD5OceaU+7dboecZkww*FTT+gq9CktfojY3pxU3gQFbGxcUchx+%9rXRd!7#+HX+2mRjClTDgrF6BHwJj%pE01a9v1yl&(WA6Etn1GaQ)+JV!f8&iO!