弥散性血管内凝血与危重病王春亭

弥散性血管内凝血与危重病

山东省立医院ICU王春亭

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是一种综合征；可发生在许多疾病发展过程中；其特征为在某些诱发因素作用下发生；在微循环内发生广泛的血小板凝集和纤维蛋白沉积或血液凝固，使微循环内广泛而散在地发生微血栓形成，导致血小板和凝血因子大量被消耗，继发纤维蛋白溶解(简称纤溶)亢进。临床表现：多脏器功能障碍以及全身广泛而严重的出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。

病因组织损伤；内皮损伤；血小板及红细胞损伤；单核-巨噬细胞系统损伤组织损伤

产科：子痫、先兆子痫、羊水栓塞、刮宫、死胎稽留、胎盘早剥、感染性流产较为常见。外科：广泛性手术、血管外科手术、大面积烧伤、挤压综合征等。恶性肿瘤：尤以肿瘤广泛转移的多见。白血病：各型急性白血病，尤以急性早幼粒细胞白血病(M3)最多见。内皮损伤

革兰阴性细菌败血症、脑膜炎球菌、淋球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌属感染、中毒性细菌性痢疾等最易引起DIC。

革兰阳性细菌败血症、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属感染等。

病毒血症、心肌炎、肺炎、脑膜炎、麻疹、水痘、流行性出血热等病毒性感染。血小板及红细胞损伤

免疫性：暴发性紫癜、红斑狼疮等。

溶血性：不同型输血、溶血性贫血、微血管病性溶血性贫血等。

恶性或脑型疟疾等。

单核-巨噬细胞系统损伤

肝损伤：暴发性肝炎、亚急性黄色肝萎缩和肝硬化等严重肝病的全身性出血与DIC有关。脾切除后。其他病因：严重的输液、输血反应；急性坏死性胰腺炎；肺心病等。发病机理一

组织凝血活酶大量流入血中，如暴发性肝炎、急性早幼粒细胞白血病、产科DIC等。二血管内皮细胞抗凝机制的减损，如血栓调节蛋白和肝素样物质的减损等。三白细胞(尤其是单核细胞)产生的组织因子诱发DIC，如败血症等。

晚近研究表明单纯凝血活性增强并不引起DIC，必须有血管壁损伤才能发生DIC。血液流变学因素对血管壁的损伤起着重要的作用，高切变应力作用下受损的内皮激活凝血因子，血小板向血管内皮的粘着力增强及血小板之间或血小板向血管壁的碰撞率增加等，对DIC的发生与发展起重要作用。

四内毒素可通过：

1.

激活凝血因子促发DIC。

2.促进血小板聚集并释放PF3、PF4等血小板因子及血栓烷(TXB2)等物质。

3.激活补体系统，其促凝机制可能是C3b激活激肽释放酶原，通过激肽释放酶的形成激活凝血和纤溶系统。

4.促进白细胞合成并释放促凝物质。

五纤溶酶原活化物抑制物(PAI-1及PAI-2)，在革兰阴性菌败血症时PAI-1增高，促纤维蛋白沉积，有利于DIC的发生，地塞米松亦可影响PAI-1的表达，使其增多，在长期应用皮质激素后，如发生革兰阴性菌败血症，则容易引起PAI-1增高，有利于血管内纤维蛋白沉积，易致DIC的发生。各种病因↓SIRS→←CARS=MARS↓MODSMOF诊断要点(一)存在引起DIC的病因和诱因；(二)有下列2项以上的临床表现：

1、多发性出血倾向。其特征为皮肤大片瘀斑，注射部位的出血，甚至内脏出血。

2、不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。

3、多发性微血栓栓塞症状、体征。

4、微血管病性溶血。急性者多有发热、腰背酸痛、血红蛋白尿等；慢性者常见黄疸、乏力、贫血等。

微血栓栓塞症状、体征：意识障碍，皮肤、皮下、粘膜栓塞或坏死，早期出现肾、肺、肝、脑等组织和器官的缺血坏死。急性器官功能失调综合征：少尿、尿闭、低血压、呼吸困难、黄疸、腹痛、腹泻、腰背痛、神志改变、惊厥、瘫痪等。常见：一、二个脏器的栓塞症状，其中以肝、肾、消化道较多见。(三)实验室检查诊断指标：

1.

同时有以下三项以上异常者：

⑴血小板＜100×109/L或进行性下降。

⑵凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态变化。

⑶血浆纤维蛋白原含量＜1.5g/L，或进行性下降。

⑷3P试验阳性或FDP＞20mg/L。

⑸外周血破碎红细胞＞2％。其中⑴、⑵、⑶项称筛选试验。2.疑难、特殊病例应有以下一项以上实验异常：

(1)因子Ⅷ：C减低，vWF：Ag升高，

Ⅷ：C/vWF：Ag比值减低。

(2)AT-Ⅲ：C及AT-Ⅲ：Ag减低。

(3)纤溶酶原含量及活性降低。

(4)血浆β-血小板血栓球蛋白(β-TG)

或TXB2升高。

(5)凝血酶原片段1+2（F1+2）升高。

(6)纤维蛋白肽(FPA)升高或纤维蛋白原转换率增强。(7)血浆血栓调节蛋白TM。近期用McAb已能测定可溶性TM，在前DIC(pre-DIC)时最高，其次为有DIC基础疾病患者及缓解期患者，有器官衰竭DIC的TM水平高于无器官衰竭患者，因此能反映血管内皮细胞损害及器官衰竭和估计预后。(8)组织因子(TF)。对不能判断DIC的病例，TF活性阳性应考为pre-DIC。(9)Ⅸa-AT-Ⅲ复合物，有助于掌握伴应激状态的各种疾患凝血早期活化的识别，如M3和实体瘤较正常高3.5倍。(10)可溶性纤维蛋白单体(SFMC)的测定。是一种新的测定SFMC和大分子FDP的简便方法。是凝血酶和纤溶酶同时存在的可靠证据，D-二聚体是交联型--蛋白特异性降解产物，D-二聚体升高标志体内凝血和纤溶系统的双重活化；P-选择素是血小板活化的指标；如能动态观察此三种指标的水平，如逐渐升高最后发展为典型的DIC，因此显示对DIC的阳性预测率高，对DIC可疑者也有较好的预测价值，可以作为DIC和DIC前期诊断的实用指标。(11)血浆凝血因子的测定。对早期高凝状态的诊断和预测DIC有重要意义。

早期以因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅰ活性增强为主，形成高凝状态。随着病情进展，因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、被消耗，同时Ⅸ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅻ、Ⅺ亦随之减少，因此测定血浆凝血因子水平，有助于DIC的早期诊断和判断预后。近期有通过检测血浆内皮素（ET）水平，显示DIC组ET水平显著高于DIC疑诊组和正常对照组，而DIC疑诊组与正常对照组差异不显著，表明血浆ET是反映DIC患者内皮细胞损伤的敏感指标。

不同指标对于DIC的诊断敏感性不同，依其高低先后为血小板计数（96.6%），D二聚体（93.3%),FDP(92.3%),3P(75.9%),PT(66%),APTT(63%),FG(40.8%),优球蛋白溶解时间（5.2%）。同时有资料显示D二聚体、FDP特异性均低于50%，故对鉴别诊断作用有限。多数指标敏感性在不同原因DIC间无明显差异，但在感染患者中FG水平异常的比例远低于产科和白血病患者（3/19对7/11，8/12）。

鉴别诊断

DIC分急性、亚急性和慢性三种类型，急性型表现以大量出血为主，慢性型以栓塞为主，可无明显的大量出血。鉴别诊断方面应重点注意与严重肝病的出血和原发性纤维蛋白溶解症的区分。DIC继发性纤溶与原纤溶的主要鉴别点：出血时间：DIC延长，原纤正常。血小板计数：DIC减少，原纤正常。3P乙醇凝胶试验：DIC为阳性，原纤为阴性。血浆AT-Ⅲ浓度：DIC时降低，原纤则不降低。如鉴别有困难时，应根据原发病、临床表现等全面分析各种实验室结果。肝病引起DIC时，应严格掌握以下实验室标准：

血小板＜50×109/L。Fg＜1.0g/L。FDP＞60mg/L。血浆因子Ⅷ：C活性＜50％，必要时应作动态观察。

治疗原则一、去除二因（病因和诱因）；二、控制二“炎”；三、补缺抗凝。

临床治疗

1、早期：首选低分子肝素或肝素，也可用血小板聚集抑制剂，必要时慎用纤溶激活剂，禁用纤溶抑制剂，一般不需要补充血液及凝血因子。

2、中期：以低分子肝素为主，并可在此基础上慎用小剂量的纤溶抑制剂，也可适当补充血液和凝血因子。

3、晚期：以纤溶抑制剂及补充血液或凝血因子为主，如尚不能确定血管内凝血过程是否终止，还可同时用小剂量的低分子肝素治疗。①当严重出血和血栓形成直接威胁病人生命，而DIC的诱因不能迅速除去，应立即用肝素治疗。②慢性或亚急性DIC。③当不能确定DIC是否中止时用肝素，在治疗原发病的同时或先使用肝素可收效。禁忌证：

①中枢神经系统出血。

②有血管创伤或24h内有手术或大面积创伤。

③肺结核空洞、溃疡病出血者。

④DIC晚期已发展到纤溶亢进阶段。

⑤有严重未经纠正的低纤维蛋白原血症(＜0.5g/L)。

⑥有肝、肾功能不良者应慎用肝素。副作用：

①出血并发症。

②用肝素后有可能诱发血小板减少，即所谓“肝素-血小板-血栓形成综合征”。用药方法：

肝素宜在DIC早期应用，剂量应根据DIC的临床类型和病期而定，且应个别化，以使凝血时间(试管法)延长1倍为度，或部分凝血活酶时间(APTT)延长1.5～2倍为度。APTT正常值为（40±5秒），肝素治疗使其延长60%～100%，为最佳剂量。

低分子肝素则不必实验监测。肝素治疗一般需待临床症状明显改善，出血停止，休克纠正，凝血酶原时间及纤维蛋白原含量恢复正常时，逐渐减量停药，不应骤停，以免复发，一般用药3～7天。

低分子肝素的抗凝作用较稳定，其抑制FXa作用较强，较少依赖AT—Ⅲ，较少引起PT下降，出血并发症较少，半衰期较长，近年来已逐渐得到广泛应用。常用剂量为75～150IUAxa(抗活化X因子国际单位)/kg.d，皮下注射，连用3～5天。

AT-Ⅲ的应用：如AT-Ⅲ＜80％时，则在用肝素同时需加用AT-Ⅲ，成人首日1000U，第2、3日各用500U，若无AT-Ⅲ制剂，可用血浆或全血，亦可获良效。水蛭素（Hirudin）是一类特异性的凝血酶抑制剂，不依赖AT-Ⅲ的存在即可发挥其抗凝血酶的作用，能较好逆转DIC的病情进展，对于高凝期尤为适宜。抗血小板药：潘生丁（双密达莫dipyridamol,persantin）：能抑制血小板的凝集和释放反应。适用于：轻型DIC；原发病能很快的清除或疑似的DIC；DIC已控制而肝素减量过程中加用。也可与阿司匹林合用，但不可与肝素合用，以免加重出血。阿斯匹林：可用于慢性DIC。噻氯匹定（tidopidine）抗血小板药物通过稳定血小板膜抑制ADP诱导血小板聚集。目前已用于防治脑血栓形成。

此外，由于阿斯匹林和噻氯匹定抑制血小板聚集作用较强，一般不主张应用，尤其不能与肝素类药物并用，严防增加出血副作用。

补充凝血因子：在应用肝素时，如血小板显著减少者可输血小板悬液；如APTT显著延长可输新鲜全血或新鲜血浆以补充凝血因子，如纤维蛋白原显著降低(＜1g/L)者应输纤维蛋白原浓缩剂，2～4g/次，使纤维蛋白原浓度达1.5g/L以上。

抗纤溶治疗：DIC早期不用抗纤溶药物。中期在足量肝素治疗基础上加用小剂量抗纤溶药物。晚期适量肝素基础上加用大剂量抗纤溶药物。⑴6-氨基已酸(EACA)：一般与肝素同时用，副作用：注射过快可使血压下降。(2)抗血纤溶芳酸 (PAMBA)：200～300mg加入葡萄糖20ml中，静脉注射，日1～2次，或加入液体内静脉滴注，每小时维持100mg。(3)止血环酸：250mg加入葡萄糖内静注，日2次，或500mg加入葡萄糖液内静滴，日1次。(4)抑肽酶：5万单位，静注，以后1万U/h，缓慢静注。

(5)凝血酸：小剂量0.5g/d，中等剂量每日1g以内，大剂量可达2g/d，口服。由于抗纤溶有利于止血，但可以加重缺血、缺氧、坏死，在少尿休克时可能使病情加重恶化，故应慎用或不用。其他

(1)脉酸脂(加贝脂，gabexate

mesilate；FOY)：对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用，还可抑制TXA2和血小板聚集作用，其抗凝作用不依赖于AT-Ⅲ用于DIC的治疗，单用FOY成人剂量为20～30mg/kg.d或1000～2000mg/d，加入5%GS液中持续24小时静滴，有效率为56％，与肝素联用1～2万U/d，24小时持续静滴，总有效率为84%。(2)MD-805(Argipidine)：MW525.66。为新的抗凝血酶药物，它的抗凝作用不依赖于AT-Ⅲ，它抑制凝血酶的作用强，抑制FXa、血小板聚集和纤溶酶的作用弱，半减期为15～30分钟，治疗DIC的用量为25～30mg/d，持续静滴0.29～0.58μg/(kg·min)，总有效率为80％。出血危险性小，可用APTT监测。⑶蛋白C/活性型蛋白（PC/APC）：有报告用APC3mg/d,3天,继之6mg/d,3天,治疗1例急性白血病病DIC、消化道大量出血、又属肝素禁忌症的病例，使凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)复合物显著减低，纤维蛋白原上升，出血控制，DIC终止。(4)FUT（nafamostat

mesiate）：MW为540，系人工合成的一种蛋白酶抑制剂，其抗凝作用与FOY相似，但其抗凝强度较FOY为弱，抗纤溶强度较FOY为强，半减期为8分钟，在DIC高凝期选用FOY为佳，在DIC继发性纤溶期用FUT较适宜。本品剂量以0.06～0.2mg/kg计算，溶于5%葡萄糖1000ml中，持续静脉滴注24小时。⑸重组血栓调节蛋白、重组水蛭素等，在动物试验研究中亦证明对DIC是极有希望的治疗药物。⑹刺参粘多糖：40mg，Q6h肌注，治疗DIC80％有效，其作用同肝素且不受AT-Ⅲ的影响。⑺中药：如桂枝茯苓丸在FDP、Fg、PT等指标上都能显示出预防DIC的作用。⑻低分子右旋糖酐：500～1000ml/d，静脉滴注。目前临床上多采用潘生丁或肝素加入右旋糖酐溶液内静脉滴注。3～5天，有辅助治疗价值。

(9)复方丹参，有良好的抗凝血酶作用，并有一定的抗血小板聚集作用，可单用或与抗凝药物联合应用。(10)山莨菪碱：有助于改善微循环及纠正休克，DIC早中期可应用。小结三个“3”一、DIC诊断1、病因和诱因；2、临床表现；3、实验室检查二、纠正DIC1、去除二因；2、控制“炎”症；3、补缺抗凝三、成功与否1、是否去除二因；2、诊治时机；3、经济能力几点思考：１、病因治疗是关键!２、早诊断早治疗!３、要从分子水平认识、诊断、治疗DIC。血浆凝血因子的测定，对早期高凝状态的诊断和治疗、预测DIC有重要意义!4、先补缺后抗凝，补缺要到位，抗凝欠火候?5、纤溶亢进出血时先补缺后抗纤溶？6、抗纤溶要先抗凝或同时进行?7、低分子肝素为首选，不必实验室监测?8、有血小板抗体形成时，可用激素和大剂量丙球?9、一周不能纠正的DIC预示预后差?病例1

患者,宿XX,女,38岁,因停经17+6周,阴道流水于2004年7月7日在当地医院行宫颈环扎术，术后静滴裕宁预防感染，7月16日出院，以后出现大量阴道分泌物。因病情加重于2004年7月21日收入我院产科。末次月经2004年3月18日，预产期2004年12月25日。

入院查体：T38ºC，P120次／分，R18次／分，BP128／65mmHg。腹部稍膨隆，右侧胎心110bpm，左侧胎心不清无宫缩。初步诊断：1、17+6周妊娠，G6P1A4L12、双胎妊娠3、胎膜早破4、宫颈环扎术后

入院诊疗经过：入院后，患者发热，体温最高至40ºC。于7月22日7点行宫颈环扎线拆除术。于7月22日15点行钳刮术后。术后出现呼吸困难，治疗无好转。转入中心ICU。血常规：7月22日WBC3.11×109/L，Hb91g/L，PLT232×109/L，NEU%94.8%23日WBC23.29×109/L，Hb78g/L，PLT42×109/L，NEU%95.3%25日WBC30.54×109/L，Hb81g/L，PLT62×109/L，NEU%90%26日WBC32.13×109/L，Hb90g/L，PLT9×109/L，NEU%90%27日WBC36.19×109/L，Hb90g/L，PLT27×109/L，NEU%90%28日WBC28.85×109/L，Hb91g/L，PLT40×109/L，NEU%90%30日WBC23.79×109/L，Hb104g/LPLT147×109/L，NEU%83%31日WBC14.56×109/L，Hb99g/L