抗菌药物的临床治疗新进展课件

抗菌药物的临床治疗新进展26、我们像鹰一样，生来就是自由的，但是为了生存，我们不得不为自己编织一个笼子，然后把自己关在里面。——博莱索27、法律如果不讲道理，即使延续时间再长，也还是没有制约力的。——爱·科克28、好法律是由坏风俗创造出来的。——马克罗维乌斯29、在一切能够接受法律支配的人类的状态中，哪里没有法律，那里就没有自由。——洛克30、风俗可以造就法律，也可以废除法律。——塞·约翰逊抗菌药物的临床治疗新进展抗菌药物的临床治疗新进展26、我们像鹰一样，生来就是自由的，但是为了生存，我们不得不为自己编织一个笼子，然后把自己关在里面。——博莱索27、法律如果不讲道理，即使延续时间再长，也还是没有制约力的。——爱·科克28、好法律是由坏风俗创造出来的。——马克罗维乌斯29、在一切能够接受法律支配的人类的状态中，哪里没有法律，那里就没有自由。——洛克30、风俗可以造就法律，也可以废除法律。——塞·约翰逊抗菌药物的临床应用进展张沪生临床常用抗生素的分类及其特点细菌耐药问题几种临床常见耐药细菌的治疗抗真菌药主要内容通过大量阅读，学生能感知丰厚的感情语言材料，增强语言沉淀，提高读书能力，从整体上增强学生的语文素质，为他们今后的学习、生活和工作奠定坚实的基础。然而在我们农村小学生中，由于受办学条件、社会、家庭的影响，小学生的阅读水平不高，课外阅读量少，导致口语交际能力、作文能力较低，极大的影响了教学效果。没有开设培养学生阅读能力的时间和空间，导致学生的课内外阅读受到限制，多数学生读书积极性较低，达不到预期效果。农村小学基础设施差，就拿我任教的双河镇上西小学来说吧，一直都没有一个规范的图书室，只能周二、周四下午利用青少年宫活动，对学生开放1小时和可借阅回家阅读。再加上农村学生家庭经济条件差，家长又没有买书的习惯，孩子们拥有的课外书少的可怜，阅读也就成了一句空话，缺乏良好的阅读习惯和方法，因而感受不到阅读带给他们带来的快乐严重影响了学生的成长与提高。下面我仅从语文阅读教学的角度，浅谈自己的一点体会及我自身在教学工作中的具体做法：一、几点体会1.只重眼前，教学一味应试。在农村传统的教育观念影响深重，很大一部分农村家长只是关心学生的期末考试成绩，平时对孩子几乎不闻不问。再加上很多孩子是留守儿童，双亲在外务工，交给年迈的老人仅照管孩子的生活起居。而连最起码的家庭作业都无法完成，谈何去阅读课外阅读？拿什么阅读？家长们对学校、对老师的评价也只看分数，不看其他。再加上年终将教师考核与教学成绩相挂钩，在这样的氛围下，教师普遍存有“急功近利”的心理，许多教师在教学中只关注学生当前的成绩，漠视学生长远的发展。2.学生没有养成良好的阅读习惯。小学生正是记忆的最佳期。因此，积累语言应该是小学阅读教学最重要的目标要求之一。但一些老师平时习惯主宰课堂，以讲代读，没有给学生足够的时间去读书，使得学生没有读通课文就开始讲。学生还没有读顺课文就开始问。学生完全处于被动接受，忽略了学生学习的主体性，扼杀了学生的阅读兴趣，致使学生阅读兴趣不浓，阅读书籍囫囵吞枣，粗粗浏览一遍即是阅读，很少做读书笔记，很少深入思考。3.注重课堂教学，忽视课外积累。课改已实施多年，可时至今日，在农村阅读教学的课堂上，有多少教师舍得留给学生哪怕是几分钟的自学时间？在大多数教师看来，课堂上把时间交给学生是一种浪费，他们既不放心，也不放手。课堂时间都给了课本，课外时间都变成了作业，忽略了两者之间的联系，使语文教学脱离生活实际，从而造成了学生语文学习兴趣低，口语表达能力差，综合运用能力弱的现状。二、具体做法（一）培养阅读兴趣，养成读书习惯《语文课程标准》指出：“语文教学应激发学生的学习兴趣。”阅读教学中，教师首先要想方设法激发学生的学习兴趣和学习热情，营造和谐民主、主动阅读的氛围，让每个学生都感到学习不是一种负担，而是一种乐趣。学生是学习的主人，教师是学生的引导者、合作者，在阅读过程中，要让学生去感受、体验、想象。大家知道，学生并不是对一切书籍都不感兴趣，只要我们让学生选择他们喜欢的阅读方式去读，其实学生同样都会对阅读产生浓厚的兴趣。不同学生会有不同的阅读方式，有的喜欢高声朗读，有的喜欢低声咏读，有的喜欢边读边画。我在阅读教学过程中采用的是教师范读，生小声跟读并用铅笔做批注，然后是生自由朗读，同桌齐读，小组齐读，个人朗读，全班齐读，背诵.......例1：教学《小动物过冬》一课时，我先给学生5分钟的时间练习朗读，然后让他们把自己认为读的最好的段落读给大家听。阅读是学生的个性化行为，不应以教师的分析代替学生的阅读实践。在实施这一环节上，我把主动权交给学生，这就给他们提供了平等的锻炼机会，结果许多学生都做得很好。总之，我认为教师要尊重学生的选择，并且我们要相信学生，给他们阅读的自由，教师要鼓励学生多思考多参与，对于学生的课堂发言，尽量不要指责，要多表扬少批评，充分调动学生的好奇心与求知欲，真正变“以教师为中心”为“以学生为中心”。（二）课外阅读延伸，体验学习乐趣。我认为课外阅读是课堂教学的延伸和补充。它对开拓学生的视野，丰富学生的知识、培养学生学习语文的兴趣起着举足轻重的作用。平时，我除了经常向学生介绍古今中外勤奋好学的名人故事，引导学生积极主动地阅读课外书之外，还每周为学生安排一节“读讲活动课”。活动课中，学生“读”自己在课外看到的文章，讲自己感受最深的事情。一学年下来，全班同学都能轮到一次读讲机会，且每次评比出最佳能手。另外每天早上要求学生起床后晨读10-20分钟，下午看课外书籍20分钟，并将看到的好词佳句积累到笔记本。利用晨读时间朗读且学以致用到写作。通过这样的课外阅读活动，既丰富了学生的知识，又锻炼了他们的口头表达能力，让学生体验到了快乐阅读的乐趣。（三）开展实践活动，促进兴趣发展在平时的语文教学中，我们可以根据教材特点、学生兴趣，有效地组织学生开展形式多样的语文实践活动。如，讲故事、古诗诵读、查字典比赛、作文评比、“我与好书交朋友”演讲比赛、出板报、办手抄报、讲民间故事、成语接龙等系列活动。活动过程中，要充分展示学生的特长优势。当然，农村小学语文阅读教学也有许多成功的典范，以上所述只是自己外出的见闻和教学中的所得，难免有失偏颇之处，只是借此向大家征得一些宝贵见解，以期待不断完善自我，在农村小学阅读这片广阔天地里，让我们和孩子们一起感受阅读的快乐！目前，军校任职院校在人才培养方案，课程标准，教学设计上都做得很细，不仅规范了人才培养的目标，课程的内容、要求以及教的过程和学的过程也进行了详细地设计。但是在教学过程中仍然存在教员教不好，学员学了不会用的现象。问题的根本在于任职教育教学的步骤不够科学和严格。任职教育要想彻底地达到“教员教学得法，学员学习管用”的目标，要在教学过程中采取彻底摸清教学双方的岗位任职能力素质“短板”，精心选择教学内容，灵活运用教学方法，认真进行练习辅导讲评与综合考核相结合，不断进行教学总结的步骤。一、彻底摸清教学双方的岗位任职能力素质“短板”军校任职教育教员的能力素质主要包括对所讲授课程知识的实际运用能力、相关知识的学习和利用能力、教学能力等，任何一种能力的弱化都会影响教学效果。对所教课程的知识不会运用就没有实践经验，就不会有亲身感受，在教学中就不能够很好地理论联系实际。对所讲授课程的相关知识的学习和利用不好就不能够讲清知识的前因后果、来龙去脉。教学能力弱就不能很好地把知识全部传授给学员；学员在岗位上完成工作任务所需要的能力和素质，主要体现在工作中解决各种实际问题的能力，工作中的创新能力，如果不知道自己到底在解决哪些问题的能力还不行，学习中就针对性不强，效果不佳，就可能存在学完仍然不会用的现象。在教学中教员是主导，学员是主体，教和学是相辅相成的，二者缺一不可。教员自身的素质和教学能力决定了其课堂质量，从而影响教学效果；学员的岗位任职能力和自身素质决定了其学习的针对性和接受能力，从而也影响了学习效果，因此摸清教学双方的能力素质“短板”是教学开始前的首要任务。二、精心选择教学内容教学内容的优化要做到既要突出难点和热点解决岗位热核心能力问题又要关照盲点解决冷核心能力问题，还要以点带面提高教学效率的问题。精心选出的教学内容要具有典型性、时代性并且与岗位任职能力有密切关连；精心选择的教学内容要着眼提高容易被学员忽视的重要的能力和素质；精心选择的教学内容还要关注短时间看不到效果的但又具有长远发展的能力和素质。精心选出的教学内容要使学员在学习过程中能够举一反三、触类旁通，起到以点带面的作用；精心选出的教学内容要促进学员在学习中理清知识体系、明确发展方向，起到醍醐灌顶的作用。三、灵活运用教学方法任职教育的岗位指向性很强，不同类型、不同层次的教育对象、培训时间、起点、目标和个人需求各不相同，在教学方法选择上既要有利于教员教也要有利于学员学同时还要考虑教学内容的适用性。教员的能力素质决定了在某些教学方法上运用比较好，学员的阅历和素质决定了更容易接受某几种教学方法，教学内容的多样性也决定了教学方法要多样。为了达到最佳的教学效果，一方面用最合适教员的教学方法，另一方面关注学员的经历和接受能力，同时也要关注教学内容的适用性，采取"不定式教学法"。如对学员的经验阅历丰富的班次综合选用问题中心式、讨论式、研讨式、互动式等教学法。四、认真进行练习辅导讲评与综合考核相结合练习与考核是教学过程中的一个重要的环节也是容易被忽视的环节。往往有些教员上完课就以为教学活动完了，其实教员的上课内容能不能被学员掌握从而转化成为实际工作能力，在很大程度上都要取决于教员组织作业练习的好坏，教员要针对授课情况认真准备相关的作业练习，并对学员作业情况进行辅导和讲评，使教学双方清楚对课堂内容的的掌握程度，从而调整下一步的教学计划和教学策略。同时综合应用考核也是教学的一个重要环节，教员和学员只有把自己放到综合应用考核中进行客观评价才能充分体现教学双方教和学的好坏程度，也只有加大综合考核的力度才能最终检验教学目标是否实现。因此，教员在准备综合应用考核内容试题库时要紧贴岗位的要求，紧贴部队的实际情况，要充分体现综合应用性、实践性，并且针对部队的发展变化不断地进行修改完善，以适应不断发展的各种岗位任职能力变化的需要。五、不断进行教学总结教学总结是任职教育教学步骤中非常重要的一环，主要体现在对教学双方“短板”摸底的彻底性和科学性上、教学内容的精心优化上、教学方法的灵活运用上、作业练习的辅导讲评的认真程度与综合应用考核的力度上。教学总结可以使教员在彻底查清自己存在的“短板”基础上进行反思以促进教员能力素质不断地自我完善，同时也使学员对自己的能力素质“短板”的改善情况有一个清醒的认识，有利于在下一步的工作岗位上继续学习，实现教学的可持续性；教学总结可以使教学双方在教学内容的针对性上、教学方法的科学性上和考核方式的合理性上进行反思，从而使任职教育的教学步骤向更加深入、更加理性、更加精准实用的方向发展。抗感染药的几个概念抗生素:由微生物合成，微生物在生长过程中为生存竞争的需要，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。青霉素G、红霉素、庆大霉素半合成抗生素：由微生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造形成的新的化合物。氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那抗菌药：人工化学合成的抗菌药磺胺、喹诺酮类抗生素的后效应

Postantibioticeffect（PAE）

细菌接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受到抑制的现象T＞MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T＞MIC%=给药间隔MIC90T＞MIC给药间隔T＞MIC>30～40%－起效>40～50%—保证有效细菌清除β－内酰胺类占50.93％（其中头孢菌素占31.9％．青霉素占19.03%）喹诺酮类占19.57％氨基糖甙类占8.36％大环内脂类占3.96％林可霉素和克林霉素类糖肽类四环素类磺胺类目前在国内应用较多的几类抗菌药物按化学结构分类

按杀菌活性分类时间依赖型

ß-内酰胺类大环内酯类克林霉素浓度依赖型喹诺酮类氨基糖甙类

抗生素作用机制阻断细胞壁合成:青霉素万古霉素阻断核糖体蛋白合成:氨基糖甙类四红影响细胞膜通透性:抗真菌药影响叶酸代谢:磺胺异胭肼阻断DNARNA合成:喹诺酮类利福平临床抗微生物感染的原则病人治疗失败的可能性增加12倍病人病情的延误及并发症带来的精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失整体病房对于此耐药株的抗生素敏感绿下降实施医师法后，若不规范用药所造成的医疗纠纷，医生必须负有法律责任不规范给药对于临床医生潜在的威胁为了保护医生的切身利益，病人利益，避免医疗纠分必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行

ß-内酰胺类1.具有ß-内酰胺环

2.时间依赖型

3.G+有一定的PAE，G-无PAE4.半衰期短，需多次给药NHHCCONHC特点：给药方法：MIC入小壶100ml500ml短长无效1、分类

天然青霉素（如青霉素G）青霉素类耐酶青霉素（如甲氧苯青霉素）广谱青霉素（如氯苯青霉素）

第一代（如头孢唑啉〈先锋5〉）第二代（如头孢呋新〈西力欣〉）第三代（如头跑哌酮〈先锋必〉）第四代（如头孢吡啰、头孢吡肟）

头孢菌素类β内酰胺酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦）单环类（如氨曲南）碳青霉烯类（如亚胺培南）头孢烯类（如氟氧头孢）非典型β内酰胺类特点：一般血药浓度较高，抗菌谱广，杀菌力强，毒性较低注意：（1）耐药菌株增多（2）此类药物在肺组织中的浓度往往只是血浓度的几分之一，在避免毒性情况下，需要适当增大剂量。（3）对于院外感染的经验治疗多数对肺炎链球菌作用不强，不应作为首选。2.已开始在临床上应用的新药此类药物的发展方向:提高β内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱,增强抗菌活性,改善药代动力学,延长半衰期,提高口服药物的生物利用度,增强进入组织和浆膜腔的能力等.

(1)β-内酰胺酶的抑制剂因细菌对此类抗生素最主要的耐药机制是产生β-内酰胺酶将其水解,近年来,也开发了多种β-内酰胺酶抑制剂的合剂.β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂

复方制剂剂型适应症用法及剂量口服静滴阿莫西林-克拉维酸

流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及

口服1片，3-4次/d

阿莫西林

0.25,0.51.0其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆

静滴1.2g，3-4次/d

克拉维酸

菌科细菌及厌氧菌等感染

氨苄西林-舒巴坦(凯德林)

流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及

口服2片，2次/d

氨苄西林

0.22(双脂)0.5其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆

静滴1.5-3g/次，舒巴坦

0.1470.25菌科细菌及厌氧菌等感染

2-3次/d替卡西林-克拉维酸(特美汀)

产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌

静滴3.1g/次或替卡西林

3.0氧菌感染

3.2g/次克拉维酸

0.1,0.23-4次/天派拉西林-他唑巴坦

产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌

静滴4.5g，3-4次/d

派拉西林

4.0氧菌感染他唑巴坦

0.5头孢哌酮-舒巴坦产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌静滴2g，2-3次/d

头孢哌酮1.0氧菌感染舒巴坦1.0表中哌拉西林－他唑巴坦,也称他唑西林（Tazocillin）：

是他唑巴坦（Tazobactan）与哌拉西林的1:8合剂，他唑巴坦的抑酶广度与强度要优于舒巴坦与棒酸。应当强调指出的是：表中的药物只是部分解决了β－内酰胺酶产生的耐药问题，因现有酶抑制剂虽对普通质粒介导的β－内酰胺酶有效（包括超广谱ESBL）而对

染色体介导及金属β－内酰胺酶完全无效。（2）碳青酶烯类与第四代头孢菌素

①亚按培南是我国临床医师熟知的碳青酶烯类药物,他的优点是对β－内酰胺酶十分稳定,抗菌谱广,几乎能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌,近年来,又开发出新的碳青酶烯类盘尼培南(Panipenem/betamipron)与美洛培南(Meropenem).

广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染泰能：亚胺培南／西司他丁（1:1）肠杆菌属假单胞菌属不动杆菌属沙雷氏菌属不良反应为

胃肠道的反应：恶心、呕吐与腹泻约有1％的皮疹反应静脉炎可占到1.7％

另有0.3％年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经系统疾病者用药后有发生惊厥的报道。

②第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用于临床的有三种。中文名

英文名

开发单位

上市国家

年份头孢匹罗

CefpiromeHoechst瑞典

1992头孢吡肟

CefepimeB.M.S瑞典

1993头孢唑兰

Cefozoran武田

日本

1995一般来说,与碳青酶烯类相比,第四代头孢同样对革兰氏阴性杆菌、

β-内酰胺酶稳定但对ESBLs(超广谱酶)的稳定性则不如前者.与第三代头孢相比抗菌谱扩大,特别是对G+球菌,血药浓度增高,透过血脑屏障能力增加.目前临床上推荐用于细菌性脑膜炎、医院获得性肺炎、机械通气相关性肺炎、败血症、粒细胞减少并感染及严重社会获得性肺炎。细菌耐药性细菌的耐药性抗生素敏感菌耐药菌耐药菌多重耐药菌Intrinsicresistance固有耐药细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。肠道阴沟杆菌---青霉素绿脓杆菌---氨苄西啉链球菌---庆大霉素Acquiredresistance获得耐药细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素具有不被杀灭的抵抗力

细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变

孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变孔蛋白改变细胞壁/膜通透性改变1996年，WHO传染病监测控制处通过卫生部在中国合作开展的细菌耐药性监测工作。1998年，欧洲、澳大利亚、美国等25个国家在丹麦集会，专门讨论对付细菌耐药性的策略，并形成哥本哈根建议书。1999年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专题计划，以对付日益严重的细菌耐药性对人类健康造成的威胁。2000年11月，WHO提出了遏制细菌耐药性蔓延的全球战略。在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中，合理应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的有效药物是摆在我们面前的重要任务。细菌耐药--全球性难题1920~1960G+菌葡萄球菌、链球菌1960~1970G-菌铜绿假单胞等70年代末~今G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE

耐万古霉素肠球菌PRP

耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 超广谱B-内酰胺酶（G-）AmpCβ-内酰胺酶（G-）-内酰胺酶-最主要的灭活酶到目前已发现400多种新的种类不断发现对-内酰胺抗生素造成威胁当前临床关注的β-内酰胺酶细菌对ß-内酰胺类耐药主要机制

ß-内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代产超广谱酶（extended-spectrumβ-Lactamases，ESBLs

）：头孢三代染色体介导AmpC酶金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）NHHCCONHCESBLs与AmpC酶的特点ESBLs AmpC诱导产生

诱导产生质粒介导

染色体或质粒介导对三、四代头孢

对三代头孢耐药

及单环类耐药

对四代头孢大部分敏感对酶抑制剂部分敏感

对酶抑制剂不敏感对头霉菌素敏感

对头霉菌素耐药对碳青霉烯类敏感

对碳青霉烯类敏感

ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等1994-2001间7879株革兰阴性菌的总敏感率趋势%年

喹诺酮类抗菌药

近十年来发展十分迅速的一类抗菌药物，犹如雨后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域，为临床提供了具有广阔前景的一系列新产品，不仅取代了其他合成抗菌药原来的地位，并且以其独特的作用机制广谱强效抗菌作用，以及临床药理的特点，成为当前抗感染的重要药物之一，但目前存在一定滥用的倾向，应加以注意。

1、喹诺酮类的特点

浓度依赖型全合成抗菌药抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制PAE长，＞2h半衰期长，血药浓度高，组织分布广,对军团菌等细胞内繁殖的病原体亦有良好作用用法：0.1(0.2)ivdrop＞40`喹诺酮类抗菌药的作用机制DNA促旋酶Gr(-)菌靶位拓扑异构酶ⅣGr(+)菌靶位降解死亡DNA2、值得注意的问题①此类药物作用机制为抑制DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌目的，也就是抑制核酸的代谢，发明之初曾被某些人认为不会产生耐药性，但实际对某些细菌产生很快，以大肠杆菌为例，耐环丙沙星者在某院1990年为3％，1993年则达34％，近年某大医院ICU报告甚至达70％以上，这一耐药率远远高于其他国家，提示此类药物在我国有滥用倾向，已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药，此种状况继续下去，其后果十分严重。

动物实验证明影响幼年动物骨骼发育，有潜在催崎作用。在临床上神经系统不良反应比较多见，如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等，严重者可出现癫痛样发作。

②该类药物有较严重的不良反应③目前在我国临床应用的此类药物多数对G＋细菌、厌氧菌的作用软弱，对G－细菌虽然MIC比较理想，但因血浓度较低，所以并不优于β－内酰胺类药物。④一些品种存在着不良的药物相互作用，如减低茶碱的清除率，使其血药浓度升高，如依诺沙星可升高50－60％，环丙沙星则为30％左右，此类药物多以原型从尿中排泄，其作用机制又影响核酸代谢，国外生态学家也担心会对生态造成不良影响。3.新开发的药物

为克服以上缺点，90年代以来开发了多种新药，计有50余种，已在国外应用，我国即将上市的有下表中诸种.

新喹诺酮类抗菌药

中文名英文名开发单位上市国家年份

托氟沙星Tosufloxacin

富山化学日本1990斯帕沙星

Sparfloxacin

大日本日本1993那氟沙星Nadifloxacin

大塚日本1993芦氟沙星RufloxacinMdeioianum意大利1992曲氟沙星TrovafloxacinPfither中国1998

新的品种主要是提高了对G+细菌及厌氧菌的抗菌活性，同时也减少不良反应方面作出了努力。第四代喹诺酮类抗菌药-gemifroxacin（SB265805，LB20304）口服320mg，半衰期长，抗菌谱广，对G＋菌具有很强的杀菌活性，同时也保持了对G—菌的抗菌活性，而且对厌氧菌、支原体、衣原体也有一定的抗菌作用。作用机制：有效地抑制细菌DNA复制并发挥杀菌效能，对金葡、肺链有极强的活性，对流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、军团菌等也具有很强活性，不良反应轻，具有较好的临床应用前景。

另外，近年来随着我国水产养殖业的发展，每年有上百吨的氟喹诺酮类抗生素，撒在鱼塘内作为鱼类生长和防治鱼病的重要措施。这种食用动物大量使用抗生素的现象已引起国内医药卫生部门和农业部门的高度关注。据今年来国家细菌耐药性监测中心的报告，发现我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素在50％－60％之间几乎比欧美国家高十倍，而从国家医用细菌保藏中心取出的从70年代和80年代收集到的大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素都很敏感，这种现象是否与我国在使用动物中大量食用氟喹诺酮类抗生素类有关，尚需进一步作深入研究。欧共体在1997年和1999年已分别取消了糖肽类抗生素的兽用和杆菌肽、螺旋霉素、泰洛星……作为饲料添加剂。中国农业部于1997年9月公布实施了允许作为饲料添加剂的抗生素品种及使用规定，但实际上在我国每年大约有4000－5000顿通过发酵工艺生产的抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料，而在国外这些菌丝体必须被焚烧。

大环内酯类抗生素1.抗菌活性目前应用的大环内酯类抗生素药物，其抗菌活性范围主要在于G+球菌、G—球菌、G+杆菌及支原体、衣原体、军团菌等,除个别新的品种外，一般对G—杆菌无效。以红霉素为代表的传统药物，因其消化道副作用较大病人顺应性差，临床应用受到限制。但此类药物组织穿透能力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血浆浓度不高的缺点；并且，细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体，如军团菌等。

2、回顾与发展大环内酯类抗生素是一类用于治疗呼吸系统等感染安全、有效的抗菌剂。14元环大环内酯红霉素（1）大环内酯类抗生素中口服应用最广泛的品种之一，然而在胃酸的作用下红霉素迅速降解为无活性的产物，使其生物利用度降低。

（2）红霉素的降解产物会增强刺激肠胃的蠕动导致胃肠不适。

在过去的20年中人们急切的研制开发增强对酸稳定的大环内酯类药物，到80年代初筛选到了第二代大环内酯类抗生素即半合成红霉素衍生物，克服了对酸不稳定的缺陷，且保持着良好的抗菌效果，在这些第二代大环内酯类抗生素中最为成功，具有代表性的是克拉霉素（clarthomycin）和阿奇霉素。阿奇霉素改善了对流感嗜血杆菌的活性，增强了对军团菌、衣原体和弯曲杆菌的活性，目前以上二药作为治疗呼吸道感染的一线药物，正享有在商业上的成功。

老药（１６员环）麦迪霉素螺旋霉素白霉素交沙霉素乙烯螺旋霉素

新药(14、15员环）红霉素、罗红霉素克拉霉素地红霉素阿奇霉素：１５员环

耐药问题：

随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其具有耐药性也逐渐上升，在红霉素应用数年后（1956年）即出现了耐药的葡萄球菌，之后又出现了耐药的链球菌，直至1990年耐药率上升至29％。

细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要为靶位改变，另外某些细菌产生灭活酶破坏大环内酯类抗生素的结构，近年来的研究发现，主动外排系统在细菌对大环内酯类抗生素耐药机制中也起了重要的作用。由于细菌对大环内酯类、林可酰胺类和奎奴普丁（链阳霉素B）的诱导耐药作用（iMLSB），或内在耐药作用（cMLSB）正日益盛行，人们已努力投入以加紧开发第三代大环内酯类抗生素来对村这一问题，1998年第38届ICAAC会议上，酮内脂类抗生素中开发成功的第一种药物HMR3647受到与会者的一致赞扬，引起人们普遍的关注，并认为具有突破性意义，目前正进入第Ⅲ期临床研究。

氨基糖甙类

为广谱抗生素，为临床用来控制G-阴性杆菌，包括绿脓杆菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染的常用抗生素类别之一，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星为本类主要的常用品种，链霉素是最早上市的氨基糖甙类抗生素，因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性均较庆大霉素为高。

该类抗生素抗菌谱较广，在肺组织中浓度稍高于β－内酰胺类，但因其耳毒性、肾毒性使其应用受到很大限制。另外，单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药，临床上多联合应用其他类抗生素治疗严重的感染，因其与β－内酰胺类联合应用有“协同”作用，此两类联合比较常用，新的氨基糖甙类力求在减低毒性的同时，增强对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性，尚未在我国临床应用的有羟丁胺卡胞那霉素（Habekacin）、异丝氨庆大霉素（Isepamicin）等。

几种难治的耐药菌1、克雷伯杆菌

是临床常见的病原体，近年来已成为医院感染中仅次于大肠埃希菌的重要条件致病菌，尤其是随β内酰胺类抗生素的广泛应用，临床上产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactameses,ESBLS)的克雷伯菌株日益增多，使医院感染的治疗面临新的难题，它存在于人体的肠道、呼吸道、水与谷物等处，当机体抵抗力下降时即可引起感染，临床上以呼吸道感染最为多见。产生ESBLS的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等由于耐药性质粒的横向播散，按照NCCLS标准如确认了产ESBLS菌株，不管体外药敏结果如何，对所有青霉素类、头孢菌素类（第一－四代）和氨曲南均报告耐药，目前认为，碳青酶烯类（亚胺培南等）是治疗产ESBLS菌感染的首选药物，复合制剂可根据实验室药敏情况使用，但必须适当加大剂量。革兰阴性菌产ESBLS耐药菌株常表现在多重耐药性，不仅给临床抗菌治疗带来极大困难，而且可造成严重的医院感染和流行。2、嗜麦芽窄食单胞菌一种条件致病菌，呼吸道感染发生率有上升趋势，尤其在老年、慢性、危重、免疫力受损的病人以及院内的监护病房中更为突出，已成为医院感染的重要致病原之一，他是一种非发酵的Gr(-)的杆菌。1960年命名为嗜麦芽假单胞菌，1995年更名为嗜麦芽窄食单胞菌，其外膜的低渗透性是造成多种抗菌药物天然耐药的原因之一。对多种β内酰胺类抗生素耐药是由于此菌产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的β内酰胺类酶所致，还可以水解超广谱抗生素亚胺培南。随着β内酰胺酶抗生素的广泛应用，耐药菌迅速蔓延。金属β－内酰胺酶类型和数量不断增多，严重影响了这一类优异抗生素的疗效。金属型（B型）β－内酰胺酶由于其独特的作用机制几乎能水解现有的各类β－内酰胺抗生素，没有相应的抑制剂投入应用，对其进一步深入研究并开发出高效的金属酶抑制剂是今后一个重要的方向。金属β－内酰胺酶的种类与特性氨基酸序列差异功能不同底物特征基因序列相似度发现菌株催化水解抗生素最大反应活性需Zn离子数第B1蜡状芽孢杆菌青霉素类三3a脆弱拟杆菌碳青霉烯类2个Zn2+B型大B3嗜麦芽糖寡养单胞菌同上超广谱2个Zn2+类3bB2嗜水气单胞菌碳青霉烯类1个Zn2+3c戈氏荧光杆菌氨苄西林、头孢拉定A、C、D型第一、二、四类丝氨酸羟基3、铜绿假单胞菌

绿假单胞菌是一种临床上最常见的引起严重院内获得性感染条件致病菌。由铜绿假单胞菌引起的医院内感染高达30％以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。随着抗菌药物的广泛应用，细菌的耐药性变得越来越严重，使得治疗铜绿假单胞菌感染十分困难。由于铜绿假单胞具有比较特殊的细胞壁和细胞膜结构，对许多β-内酰胺类抗生素存在固有耐药。耐药机制：1、产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶，如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。2、改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用，如青霉素结合蛋白（PBPs）和DNA促旋酶等结构发生改变。3、膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。4、形成生物膜（Biofilm），是细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞相对应的存在形式，具有较强的耐药性和抵御机体免疫系统的能力。铜绿假单胞菌可以产超广谱β-内酰胺酶，并都能表达由染色体介导的AmpC酶。4、不动杆菌不动杆菌（Acinetobaterspp）是院内感染的重要致病菌，属机会致病菌。它广泛分布在自然界、人体表面及体内，是唯一能在人类皮肤表面生存的革兰氏阴性杆菌。不动杆菌在医院环境中可长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时，更易出现相关的院内感染。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞菌。法国某医院ICU一年内分离出的1018株细菌中，不动杆菌占15.2％，铜绿假单胞菌占8.3％。临床上多重耐药不动杆菌感染死亡率高，治疗棘手。不动杆菌无处不在，环境的污染在不动杆菌的爆发流行中有重要意义。目前大多数不动杆菌具有多重耐药性。1998年12月，全球首次报道多重耐药的不动杆菌在英国伯明翰某医院ICU病房第一次分离到。耐药机制主要包括质粒介导及染色体介导1）灭活酶的产生2）青霉素结合蛋白的改变3）细胞膜通透性的改变

预防和治疗1）找出感染的源头。2）建立合理的抗生素使用策略，根据细菌耐药性的变迁，有计划的将抗菌药物分期分批交替使用。3）合理使用碳青霉烯类抗生素，避免药物的过度使用。4）使用酶抑制剂，临床上常用的组合有舒巴坦/氨苄西林，舒巴坦/头孢哌酮。5）非常规抗生素的使用，如：多粘菌素、西司