药物的构效关系与新药研究知识简介 药物的构效关系与新药研究知识简介 药物化学课件

第一节药物的化学结构与药效的关系药物产生作用的主要因素药物的理化性质对药效的影响药物与受体间相互作用对药效的影响第二节

新药研究知识简介主要内容药物的化学结构决定其理化性质并直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(SAR)。药物产效过程：药剂-人体吸收-产生药效-排出体外第一节

药物的化学结构与药效的关系根据药物在体内的作用方式，可将药物分为两类：非特异性结构药物和特异性结构药物。结构非特异性药物:取决于药物的理化性质，与化学结构关系不大，如吸入麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。结构特异性药物:作用靶点是特定的受体、酶及离子通道等，其活性主要与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，结构的变化会直接影响其药效学性质。一、药物产生作用的主要因素受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。药物与受体结合后可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生化反应。一、药物产生作用的主要因素药效团(pharmacophore)在结构关系的研究中发现，具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药效团。一、药物产生作用的主要因素药物理化性性质包括：溶解度分配系数解离度药物若要发挥疗效，必须通过生物膜，而药物通过生物膜的能力则由药物的理化性质和分子结构所决定。二、药物的理化性质对药效的影响氧化还原势热力学性质光学性质等药物需要通过血液和体液转运，需要一定的水溶性；通过生物膜到达组织，需要有一定的脂溶性。药物脂水分配系数P来表示。P=C生物/C水因P值一般较大，通常用lgP来表示药物的脂溶性。（一）溶解度和分配系数对药效的影响解离度与药物的解离常数(pKa)及介质的pH值有关，二者的关系如下：pKa为解离指数(常数)。由公式可知：当pH值↓时，弱酸性药物的分子型↑；弱碱性药物的离子型↑。（二）酸碱性和解离度对药效的影响应用(1)：根据药物的pKa与胃肠道内各部分的pH值的关系，推测药物在胃肠道的吸收部位。弱酸性药物：阿司匹林、VC等，在酸性胃液中不电离，呈分子型，故易在胃中吸收。弱碱性药物：可待因、麻黄碱、地西泮等，在酸性胃液中，呈离子型，几乎不吸收，而在pH值较高的肠道内吸收较好。（二）酸碱性和解离度对药效的影响应用(2)：计算药物在体内的离子型和分子型的比率，从而推测转运和跨膜的难易程度。例如：弱酸性药物A的pKa=5.4，某患者体液的pH值=7.4，试推测转运的难易程度。（二）酸碱性和解离度对药效的影响由：pKa=pH+lg([RCOOH]/[RCOO—])得：lg([RCOOH]/[RCOO—])=pKa-pH

=5.4-7.4=-2得：[RCOOH]/[RCOO—]=10-2得：[RCOO—]=100[RCOOH]故此药物在体液中主要以离子型存在，易溶于体液，但是难以转运吸收。在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化(即：治疗作用)。药物受体药物-受体复合物受体构象改变产生药理效应三、药物与受体间相互作用对药效的影响（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响（二）药物的各功能基团对药效的影响（三）药物的电荷分布对药效的影响（四）立体因素对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响1、氢键对药效的影响2、电荷转移复合物对药效的影响3、金属螯合作用对药效的影响分子内形成氢键，可使药物的脂溶性↑，有利于药物在脂溶性的器官和组织发挥治疗作用。分子与溶剂形成氢键，可使药物的水溶性↑，有利于药物在水溶性的体液中发挥疗效。电荷分布不均的受体和电荷分布与受体互补的药物相结合，形成电荷转移复合物。有利于特异性药物疗效的发挥。双刃剑。适量有益；多则有害。金属离子是一些药物发挥疗效的必需品。例如：维生素B12、细胞色素氧化酶、血红蛋白等。金属离子过多则会与体内含巯基的蛋白质相结合，而产生毒性。（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响1、烃基2、卤素3、磺酸、羧酸、酯4、醚5、酰胺6、氨基（二）药物的各功能基团对药效的影响水溶性↓；解离度↓;空间位阻↑(稳定性↑)。强吸电子基，电荷分布更不均。一般可使水溶性↓；脂溶性↑。但F原子特殊。具有亲水和亲脂两性。此类药物易于通过生物膜。可使药物的水溶性↑和解离度↑；膜通透性↓。能力：磺酸>羧酸>酯。可形成氢键，易于受体结合，而显现出独特的生物活性。碱性基团，易与受体(蛋白质、核酸等)的酸性基团作用，而显现出多种多样的生物活性。活性：伯胺>仲胺>叔胺。季胺为离子型药物。不同元素对电子的吸引力不同，从而显现出不同的电负性(吸引电子的能力)。药物是由不同元素组成的化合物，故其电子云的分布，是不均匀的状态。药物与受体容易形成复合物而增加活性。（三）药物电荷分布对药效的影响（四）立体因素对药效的影响受体的示意如下：受体不仅仅是在电子云分布上不均，而且还有一定的空间结构。药物要与受体结合，产生药理作用，不但电子云分布应互补，而且在空间上也应该与受体相适应。立体因素：几何异构、光学异构和构象异构。第二节新药研究知识简介1.通过随机发现2.从天然药物活性成分中获得3.通过观察药物的临床副作用或者老药新用4.从药物代谢产物中寻找5.以体内内源性活性物质为先导化合物一、寻找新药或先导化合物的基本途径青霉素

青蒿素紫杉醇西地那非阿司匹林百浪多息获得磺胺类药物己烯雌酚6.基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到7.通过组合化学合成及高通量筛选得到8.从药物合成的中间体中发现9.其他新的发现方法(1)以核苷酸为靶点 (2)综合技术平台一、寻找新药或先导化合物的基本途径异烟肼依达拉奉药物化学的任务之一是开发活性高、选择性强、毒副作用小的新药。在发现先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，主要包括化学结构改造和化学结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。二、先导化合物优化的基本方法

电子等排体：具有相同原子数和价电子的原子或分子。

广义（生物电子等排体）：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团。（一）生物电子等排原理一价电子等排体：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-CH3等二价电子等排体：-O-、-S-、-NH-、-CH2-等三价电子等排体：-N=、-CH=等四价电子等排体：=C=、=N+=等。经典的生物电子等排体（1）、可替代性基团，如-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-。（2）、环与非环结构的替代，如多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代，而基本上保留了多巴胺激动活性。非经典的生物电子等排体电子等排体：特点1、相似药理活性的药物2、相反药理活性的药物3、副作用比原药低，疗效好环丙沙星氟尿嘧啶雷尼替丁前药——是指体外无药理活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。

活性物质即为原药修饰后得到的化合物即为前药（二）前药原理定量构效关系的研究是先导化合物优化的常用的一个方法。一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而定量构效关系是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的变化。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物。（三）用定量构效关系方法优化（一）药物化学结构修饰的目的总的目的：提高药物活性，增强疗效，降低毒副作用。提高药物组织的选择性(肿瘤药物)提高药物的稳定性延长药物的作用时间改善药物的吸收改善药物的溶解度消除药物的不良味觉发挥配伍作用三、有机药物的化学结构修饰1、成盐：条件：药物分子中具有酸性或碱性基团。目的：增加药物的溶解度，便于制成注射剂。2、成酯及成酰胺条件：药物分子中具有羧