糖尿病患者抗血小板治疗的必要性和安全性(3月7城市会)

糖尿病表现为代谢紊乱结局为血管病变当前第1页\共有51页\编于星期四\20点

第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士

如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。2当前第2页\共有51页\编于星期四\20点AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件糖耐量低减(IGT)线粒体内

氧化应激氧化应激胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”当前第3页\共有51页\编于星期四\20点血栓PAI-1纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并发心血管疾病的机制当前第4页\共有51页\编于星期四\20点动脉粥样硬化

心血管疾病共同的病理基础事件/后果不稳定性心绞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血小板活化聚集当前第5页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病视网膜病变导致成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病导致终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中风险增加2-4倍5糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢的首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件的风险为8/106糖尿病导致大血管和微血管病变1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担当前第6页\共有51页\编于星期四\20点（n=3,513）

80%的冠心病患者合并高血糖FPG新诊断DM已诊断DMOGTT新诊断DMI-IFG(5.6mmol/L)I-IGTIGT+IFGNGT当前第7页\共有51页\编于星期四\20点72糖尿病是冠心病的等危症NEnglJMed1998;339:229-34.无糖尿病无心梗患者有糖尿病无心梗患者无糖尿病有心梗患者有糖尿病有心梗患者1008060402000134568年生存者（%）当前第8页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高当前第9页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性

及抗血小板必要性：心血管病最钟爱“糖友”，研究显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2-4倍，同时寿命减少5-10年糖尿病患者一旦发生心血管事件，比普通人群更难治疗，包括手术病人在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因。糖尿病患者是冠心病的等危症当前第10页\共有51页\编于星期四\20点合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病EndothelialdysfunctionDiabeticdyslipidemiaImpairedplateletfunctionAlteredcoagulation/fibrinolysisIncreasedsmoothmusclecellproliferationToxichyperglycemia7-yearcardiovasculareventrateinindividualswithCAD

Diabeticvs.non-diabeticpatientsP<0.001糖尿病有更高的事件发生率当前第11页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病患者行ＰＣＩ有更差的结果MoreextensiveatherosclerosisanddiffusediseaseIncreasedprevalenceofmultivesseldiseaseSmallervesselsLongerlesionsMorehighlystenoticlesionsandgreaterplaqueburdenHigherincidenceofleftmaindiseaseDiabeticComplicationsPCI=percutaneouscoronaryintervention.当前第12页\共有51页\编于星期四\20点合并糖尿病患者的PCI治疗是介入医生的挑战当前第13页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病：促血栓状态当前第14页\共有51页\编于星期四\20点HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229–34NCEP-ATPⅢ“糖尿病是CHD的等危症”全面干预，终点受益尽早全面干预，终点受益当前第15页\共有51页\编于星期四\20点

糖尿病患者应用阿司匹林获益大于风险

当前第16页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病患者使用阿司匹林

防治心脑血管事件意义显著ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300HOT.Lancet.1998;351:1755-62.PHS.NEnglJMed.1989;321:129-35WHS.NEnglJMed.2005;352:1293-304.糖尿病视网膜病变早期治疗研究

当前第17页\共有51页\编于星期四\20点Physician’sHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35首次致死性MI66％P=0.007102030致死性心肌梗死病例数2610安慰剂组阿司匹林组首次MI44％P<0.00001100200250心肌梗死病例数239139安慰剂组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组阿司匹林组糖尿病组首次MI61%糖尿病亚组N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs一级预防:糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%内科医师健康研究(PHS)当前第18页\共有51页\编于星期四\20点*糖尿病亚组

RR95%CIP脑卒中0.830.69-0.990.04脑梗死0.760.63-0.930.009脑卒中*0.460.25-0.850.01脑梗死*0.420.22-0.820.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWomen’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295一级预防:糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%女性健康研究（Women’sHealthStudy，WHS)当前第19页\共有51页\编于星期四\20点英国80%糖尿病患者合并高血压高血压TarnowL.etal.DiabetesCare(1994)17:1247–1251.糖尿病人群高血压流行病学研究80％入选30693例人群，其中970例糖尿病患者,随访时间为4年糖尿病患者当前第20页\共有51页\编于星期四\20点HOT

HypertensionOptimalTreatment

糖尿病亚组(n=1501)阿司匹林(75mg/day)vs.安慰剂,3.8年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险心肌梗死36%主要心血管事件15%中枢神经系统出血、严重出血无显著增加HanssonLetal.Lancet,1998;351:1755–62N=18790,50-80yrsoldHPTpatients,ASA75mg/dvs.Placebo,2.8yrs当前第21页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者

高血压最佳治疗研究（HOT）肾功能异常亚组分析当前第22页\共有51页\编于星期四\20点HOT肾功能异常亚组患者的资料18597例患者（99.0%）基线血清肌酐数据完整14978例（80.5%）eGFR60ml/min/1.73m23083例（16.6%）eGFR45~59ml/min/1.73m2536例（2.95%）eGFR<45ml/min/1.73m2671例患者发生至少一次主要心血管病事件289例脑卒中、349例心肌梗死、582例死亡15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血JardineMJ,etal.JACC2010,56:956当前第23页\共有51页\编于星期四\20点心血管病事件发生率随eGFR下降而升高JardineMJ,etal.JACC2010,56:956当前第24页\共有51页\编于星期四\20点HBP-CKD：阿司匹林显著减少心血管病事件JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease当前第25页\共有51页\编于星期四\20点HBP-CKD：阿司匹林显著减少心肌梗死AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease当前第26页\共有51页\编于星期四\20点HBP-CKD：阿司匹林显著降低总死亡率AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease当前第27页\共有51页\编于星期四\20点HBP-CKD：阿司匹林获益-风险比合理1000例eGFR<45ml/min/1.73m2患者接受小剂量阿司匹林治疗3.8年，可预防76次主要心血管病事件、避免54例死亡，代价是增加27次大出血事件阿司匹林用于eGFR<45ml/min/1.73m2患者主要心血管病事件66%心肌梗死发生率69%总死亡率49%JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease当前第28页\共有51页\编于星期四\20点抗血小板药物均存在消化道出血2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA*UGIB：上消化道出血当前第29页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照P出血例数ASA(n)对照BDT2.61.6<.051.733PHS80.4

1

0TPT1.70.8NR1.3

0

1HOT0.80.4NR1.1

5

3PPP0.80.4NR1.5

0

0WHS4.63.8<.05

NR

2

3BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究迄今6项一级预防研究结果当前第30页\共有51页\编于星期四\20点RelativeriskofupperGIbleed1–60days61–180days>730days0.5110181-730days应用小剂量阿司匹林60d后上消化道出血发生减少小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间当前第31页\共有51页\编于星期四\20点小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验OR(95%CI)10000名患者治疗1年

P增加/减少的事件数PHS1.92(0.95-3.86)+2NSBDT1.08(0.41-2.85)+0.5NSTPT1.51(0.25-9.03)+1.2NSHOT0.93(0.45-1.93)-0.3NSPPP0.67-1.2NSWHS1.24(0.82-1.87)+0.2NS阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究当前第32页\共有51页\编于星期四\20点小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007年≤100mg/d阿司匹林不增加颅内出血300－900mg/d阿司匹林增加颅内出血510对照阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510对照阿司匹林300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顾分析1986年1月~2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率当前第33页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林与糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

ArchivesofOphthalmology,1995.113玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711DMpatients,ASA650mg/dvs.Placebo当前第34页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林导致出血的绝对值很小

TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究1.7100.511.522.51.652.07当前第35页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet.2009;374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%)51015012.3对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物阿司匹林的出血风险低于其他药物当前第36页\共有51页\编于星期四\20点小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心脑血管事件死亡率.P=0.00370.08%0.8%阿司匹林组非阿司匹林组JAMA.2008Nov12;300(18):2134-41.Epub2008Nov9.J-PAD研究：2539例30~85岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。n=1262n=1277TheJapanesePrimaryPreventionofAtherosclerosiswithAspirinforDiabetes是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究当前第37页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险绝对的差异/%年任意主要血管事件主要冠脉事件Lancet2009;373:1849-60.2009年ATT对严重的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和严重的出血进行了荟萃分析,分别为6个一级预防试验(95000低危心血管风险,660000患者年,3554件严重的血管事件),16个二级预防试验(17000平均高危,43000患者年,3306件严重的血管事件),比较了长期使用阿司匹林和对照组。获益风险2009ATT荟萃分析当前第38页\共有51页\编于星期四\20点

阿司匹林的使用原则当前第39页\共有51页\编于星期四\20点糖尿病患者使用阿司匹林

糖尿病患者40岁以上，伴有如下1项其他心血管危险因素者，应服用阿司匹林预防心血管事件：

①早发冠心病家族史②吸烟③高血压④白蛋白尿或血脂异常2010年心血管疾病一级预防中国专家共识当前第40页\共有51页\编于星期四\20点作为一级心血管事件预防用药当前第41页\共有51页\编于星期四\20点2011中国2型糖尿病抗血小板治疗推荐高危心血管风险的T2DM患者10年心血管风险>10%

血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性>50岁或女性>60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿应服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防中度心血管风险的T2DM患者10年心血管风险5%~10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性<50岁或女性<60岁，无危险因素老年患者即男性>50岁或女性>60岁可以考虑使用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)预防心血管危险水平较低(10年心血管风险<5%;男性<50岁或女性<60岁无其他心血管危险因素；)的T2DM患者不推荐常规应用阿司匹林2011中国2型糖尿病防治指南当前第42页\共有51页\编于星期四\20点阿司匹林一级预防适应症人群

获益大于风险依据危险分层找准治疗对象剔除易出血人群合适的剂量排除禁忌症，都是适应症！当前第43页\共有51页\编于星期四\20点理论与实践间的困惑糖尿病是冠心病的等危症吗？是！“证据充分”使糖尿病一级预防应用阿司匹林成为必然。是！阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年龄只是判断高危人群的危险因素而非唯一因素！如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间？排除禁忌症及易出血人群，长期服用，终点获益！当前第44页\共有51页\编于星期四\20点阿