第章药物效应动力学(临床)

药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄当前第1页\共有62页\编于星期六\9点Drugs

Livingorganisms防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄当前第2页\共有62页\编于星期六\9点学习目标掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。了解：受体的类型、第二信使。当前第3页\共有62页\编于星期六\9点第一节药物作用的基本规律

一、药物作用和效应1.药理作用:药物与生物体作用部位（靶位）反应的过程。对机体细胞的初始作用（动因）选择性（selectivity）特异性（specificity）——化学反应的专一性

2.药理效应：引起的机体反应（结果）

机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受体Ad受体当前第4页\共有62页\编于星期六\9点二、药物的治疗作用和不良反应

（药物的两重性）

治疗作用：有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。1.对因治疗（etiologicaltreatment）治本2.对症治疗（symptomatictreatment）治标

3.补充治疗（supplementarytherapy）替代当前第5页\共有62页\编于星期六\9点不良反应凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应（adversereaction，ADR）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug-induceddisease）。当前第6页\共有62页\编于星期六\9点1.副作用（sideeffect)：亦称副反应，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。唾液分泌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对心脏的抑制内脏平滑肌松弛口干扩瞳心率

解痉

Atropine（M受体阻断药）当前第7页\共有62页\编于星期六\9点

2.毒性反应（toxicreaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突变）。当前第8页\共有62页\编于星期六\9点3.变态反应（allergicreaction）

亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！

4.后遗效应（Aftereffect）

停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。当前第9页\共有62页\编于星期六\9点5.停药反应

（Withdrawalreaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性G-6-PD缺乏者磺胺溶血当前第10页\共有62页\编于星期六\9点

7.继发反应（secondaryreaction）：药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。当前第11页\共有62页\编于星期六\9点药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.当前第12页\共有62页\编于星期六\9点第二节药物的量效关系和构效关系

量效关系(dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。一、药物的量效关系当前第13页\共有62页\编于星期六\9点当前第14页\共有62页\编于星期六\9点（一）量反应的量效曲线量反应（gradedresponse)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、尿量等。

当前第15页\共有62页\编于星期六\9点ED50当前第16页\共有62页\编于星期六\9点量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50％最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。当前第17页\共有62页\编于星期六\9点剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(Emax)药物浓度效应当前第18页\共有62页\编于星期六\9点个体差异（individualvariability）：药理效应的个体差异普遍存在。量效曲线上的任何一点都可以有四个方向的变异，即同一剂量可引起不同效应，而相同的效应又可由不同剂量引起。当前第19页\共有62页\编于星期六\9点EmaxEmax当前第20页\共有62页\编于星期六\9点（二）质反应的量效曲线质反应（qualitativeresponse)

：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量--效曲线当前第21页\共有62页\编于星期六\9点频数分布曲线累加量效曲线反应数（％）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)质反应的频数分布曲线和累加量效曲线当前第22页\共有62页\编于星期六\9点质反应的几个概念1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度

(EC50)：能使半数（50％）个体产生某一效应的剂量或浓度；2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒；3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。当前第23页\共有62页\编于星期六\9点4.药物安全性评价

（1）治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50

比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。

（2）安全范围（marginofsafety)ED95与LD5之间的距离

。

（3）可靠安全系数（certainsafetyfactor)LD1/ED99,若比值＜1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。当前第24页\共有62页\编于星期六\9点对数尺度概率药物A和药物B的效应和毒性量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药。当前第25页\共有62页\编于星期六\9点第三节药物的作用机制回答如下问题：①药物为什么能起作用？②药物在哪里起作用？③药物如何起作用？④哪些是药物的原发作用？⑤哪些是药物的继发作用？当前第26页\共有62页\编于星期六\9点改变pH值改变渗透压氧化还原沉淀蛋白表面活性脂溶性螯合作用补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：

5-氟尿嘧啶

磺胺

喹诺酮类

固醇类

甲状腺激素

反义药物一般而言，药理效应是机体原有功能的改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平)，故药物作用机制需从各水平功能去研究。物理化学机制

麻黄碱丙磺舒

如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药钙通道阻滞药钾通道开放药增强：白介素-2抑制：环孢素、雷公藤、糖皮质激素等作用于机体细胞的靶点当前第27页\共有62页\编于星期六\9点一、受体与配体1.受体（receptor)：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。

第四节药物与受体当前第28页\共有62页\编于星期六\9点受体的概念定位：细胞膜或细胞内；性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配体结合域和转导信号的功能域；作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应。当前第29页\共有62页\编于星期六\9点结合位点（bindingsite）：配体与受体大分子中的某一部位结合，该部位仅占受体的一小部分，叫做结合位点。效应器（effector）：受体与配体结合后引发机体某一特定结构产生生物学效应，该特定结构叫效应器。配体（ligand)：指能与受体特异性结合的活性物质（递质、激素等）。当前第30页\共有62页\编于星期六\9点二、受体的特性1.灵敏性:对配体亲和力高2.特异性:对配体识别能力强3.饱和性:数量有限，同类配体竞争4.可逆性:与配体的复合物可解离5.多样性:亚型、分布、各种调节6.竞争性:当前第31页\共有62页\编于星期六\9点三、受体类型与细胞内信号转导

1.G-蛋白偶联受体；2.离子通道受体；3.激酶偶联性受体；4.细胞内受体；5.其他类型受体。当前第32页\共有62页\编于星期六\9点当前第33页\共有62页\编于星期六\9点当前第34页\共有62页\编于星期六\9点G-蛋白：位于细胞膜内侧，由、、亚单位组成α亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

当前第35页\共有62页\编于星期六\9点配体门控离子通道当前第36页\共有62页\编于星期六\9点受体活化

离子通道开放

膜去极化或超极化配体门控离子通道受体当前第37页\共有62页\编于星期六\9点离子通道受体

当前第38页\共有62页\编于星期六\9点当前第39页\共有62页\编于星期六\9点当前第40页\共有62页\编于星期六\9点配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应

EGF、PDGF酪氨酸激酶受体当前第41页\共有62页\编于星期六\9点Effect

细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D

当前第42页\共有62页\编于星期六\9点四、受体后的信息转导第一信使：细胞外信息物质-激素、神经递质、毒素、药物等；第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；第三信使：发生于细胞核内信息转导的信息物质，亦称核起始因子AP-1，NF-kB等当前第43页\共有62页\编于星期六\9点四、受体后的信息转导1.环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷（cGMP）：其作用与cAMP相反。3.肌醇磷脂（PI）4.钙离子（Ca2+）当前第44页\共有62页\编于星期六\9点cAMP、cGMP的第二信使作用ACPDEATP3’,5’-cAMP5’-AMPcAMP1μmol/L基础状态cAMP10μmol/L激活下游蛋白激酶

（一）cAMP的代谢：当前第45页\共有62页\编于星期六\9点AC-cAMP当前第46页\共有62页\编于星期六\9点（二）cAMP的信使作用途径

Gs

Gi

+-

AC

cAMP

PKA（cAMP依赖性蛋白激酶）

当前第47页\共有62页\编于星期六\9点PKA导致的生理效应

1PKA+4cAMPPKA*底物蛋白磷酸化细胞代谢膜蛋白质合成激素合成基因表达神经递质合成突触释放当前第48页\共有62页\编于星期六\9点当前第49页\共有62页\编于星期六\9点PLC-IP3\DAG当前第50页\共有62页\编于星期六\9点五、受体的生理性调节

1.受体脱敏（receptordesensitization)：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；

非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。

当前第51页\共有62页\编于星期六\9点

2.受体增敏(receptorhypersensitization)：

是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。当前第52页\共有62页\编于星期六\9点六、药物与受体相互作用受体占领学说(occupationtheory)速率学说(ratetheory)二态模型学说(two-modeltheory)当前第53页\共有62页\编于星期六\9点1.受体占领学说

Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。

实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。（修正一）当前第54页\共有62页\编于星期六\9点问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上：①许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。②作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。当前第55页\共有62页\编于星期六\9点1956年Stephenson提出储备受体（Sparereceptor)的概念。（修正二）储备受体用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。沉默受体（silentreceptor）当前第56页\共有62页\编于