第二十章靶向制剂学生用

本章学习要求：掌握靶向制剂的概念。掌握靶向制剂的作用机制。掌握靶向制剂的优化及评价。靶向制剂

1当前第1页\共有27页\编于星期五\22点第一节概述1.基本概念和分类1）靶向制剂（targeteddrugdeliverysystem,TDDS）又称为靶向药物输送系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

理想的靶向制剂应具备：定位浓集、控释、无毒可生物降解。当前第2页\共有27页\编于星期五\22点2）分类：按制剂：被动靶向——自然靶向（微粒吞噬，生理特征）肝、脾等主动靶向——配体修饰等(导弹定位）物理化学靶向——如磁性脂质体按靶区：靶组织靶向器官靶向细胞靶向细胞内靶向一级靶向制剂二级靶向制剂三级靶向制剂当前第3页\共有27页\编于星期五\22点第二节被动靶向制剂(passive

targetingpreparation)被动靶向制剂(passivetargetedpreparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。

取决于微粒的粒径大小。

小于10nm骨髓

200～400nm肝中迅速被清除

2.5～10μm巨噬细胞小于7μm肝、脾中的巨噬细胞摄取大于7μm肺的最小毛细血管床当前第4页\共有27页\编于星期五\22点一、脂质体（liposome）定义：指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，亦称为类脂小球或液晶微囊。

分类：小单室脂质体(SUV)：粒径约<200nm

大单室脂质体(LUV）：粒径在0.2～lµm

多室脂质体(MLV)：粒径在1～5µm当前第5页\共有27页\编于星期五\22点脂质体结构示意图当前第6页\共有27页\编于星期五\22点2.特征：★脂质双分子膜基本组成：磷脂、胆固醇等。理化性质：

相变温度：即脂质体膜由“胶晶态”向“液晶态”转变时的温度，此时水分子层厚度减小，膜流动性增加。

荷电性：

酸性脂质（如磷脂酸等）——带负电；含碱基（如十八胺）脂质——带正电；不含离子的脂质——显中性。当前第7页\共有27页\编于星期五\22点3.特点靶向性和淋巴定向性

被动靶向:静注的基本特征。

主动靶向：常见的配体如抗体、糖、蛋白质等。

物理化学靶向性：较成功的粒子为温度敏感脂质体。缓释作用——长循环与脂质体的膜材和类型有关。如神经鞘髓磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱为主要膜材制备的脂质体，体内存留时间较长。——这也与药物的缓慢释放有关。如阿霉素制成脂质体后，其消除半衰期由17.3h延长至69.3h。当前第8页\共有27页\编于星期五\22点降低药物毒性（如阿霉素脂质体和两性霉素B脂质体可降低心脏毒性）提高稳定性（口服给药时避免被胃肠道环境破坏，如胰岛素、疫苗等脂质体可提高主药的稳定性）细胞亲和性和组织相容性当前第9页\共有27页\编于星期五\22点脂质体靶向性主要通过①巨噬细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织对脂质体的亲和性；④病变组织的通透性等机理实现。当前第10页\共有27页\编于星期五\22点（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向

激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。载药脂质体被吞噬，而靶向释药。

当前第11页\共有27页\编于星期五\22点脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。

（2）利用血流动力学靶向释药：

当前第12页\共有27页\编于星期五\22点正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加，其摄取量按序为：缺血-再灌注区>梗塞边缘区>非缺血区>梗死区。（3）缺血心肌的靶向

当前第13页\共有27页\编于星期五\22点肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。提高脂质体的体内稳定性有多种途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行表面修饰等。

（4）利用病变组织的通透性：

当前第14页\共有27页\编于星期五\22点二、靶向乳剂（淋巴系统亲和性）O/W型：iv→浓集于肝、脾W/O型：（肌注、腹腔和皮下注射）→

淋巴靶向W/O/W和O/W/O型（口服或注射）→

淋巴（亲和性）影响靶向的因素：粒径、乳化剂、乳剂类型及其他。当前第15页\共有27页\编于星期五\22点3）微球和微粒靶向治疗：动脉栓塞（常见微球，如白蛋白微球）和利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞吞噬。常用材料：白蛋白，明胶，聚乳酸（已被美国FDA批准）溶蚀溶蚀作为靶向制剂的微球(microsphere)与微囊(microcapsule)，其粒径相似，一般控制在1～250μm之间，但结构上略有差异。微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。当前第16页\共有27页\编于星期五\22点4）纳米球（囊）定义：10～1000nm,活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的实体还是壳状壁膜，可将其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。特点：主要分布于肝、脾和肺靶向性（淋巴定向）和缓释作用保护药物，提高疗效，降低毒性电镜图当前第17页\共有27页\编于星期五\22点第三节

主动靶向制剂(active

targetingpreparation)分为：免疫载体（抗体或抗原技术）——如免疫脂质体配体介导载体（糖基）——半乳糖残基→肝实质细胞；转铁蛋白（叶酸）——肿瘤

PEG修饰（长循环）——增加亲水性或立体位阻修饰的药物载体前体药物如前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）与酰肼半乳糖苷聚谷氨酸结合，经静注后,ＰＧＥ1共扼物可快速聚集于肝脏实质细胞中

主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区，实现预定目的的靶向制剂。包括修饰的药物载体和前体药物两大类。

当前第18页\共有27页\编于星期五\22点作为抗体载体的脂质体PEG修饰载体的主要目的，是为了延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会，故而亦称为长循环载体(longcirculationcarriers)或PEG化载体(pegylatedcarriers)。当前第19页\共有27页\编于星期五\22点d.热敏感靶向制剂是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。至今，热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。

当前第20页\共有27页\编于星期五\22点Magneticthermosensitiveliposomes,MTSLs当前第21页\共有27页\编于星期五\22点将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能靶向制剂，如：热敏磁性脂质体、热敏长循环脂质体、光敏长循环脂质体、免疫磁性微球、免疫