科室会联合西普乐治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择

目录铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势β-内酰胺类联合西普乐®治疗铜绿感染西普乐®与氨基糖苷类比较当前第1页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌现状临床常见菌株耐药率高生物被膜死亡率高铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一铜绿假单胞菌对临床常见抗菌药物耐药率高，且多重耐药菌株逐年增加铜绿假单胞菌能够形成生物被膜，免受抗菌药物破坏，成为难以治疗的多重耐药菌株铜绿假单胞菌感染所致患者死亡率高当前第2页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位汪复等。中国感染与化疗杂志。2006;6:289-295铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一临床常见菌株革兰氏阴性菌检出率(%)铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属变形杆菌国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离22774株细菌，其中革兰阴性菌占66.9%，革兰阳性菌占33.1%当前第3页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌感染危险因素结构性肺病(如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛支气管炎等)应用糖皮质激素(泼尼松>10mg/d)过去1个月中广谱抗生素应用>7d营养不良外周血中性粒细胞计数<1×109/L中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.当前第4页\共有33页\编于星期五\11点最常见铜绿假单胞菌感染相关疾病上呼吸道：慢性鼻窦炎下呼吸道：院内获得性肺炎（HAP）呼吸机相关性肺炎（VAP）支气管扩张血液系统：粒细胞缺乏发热肿瘤：放疗后患者感染：泌尿系统：留置尿管感染其他：中心静脉插管感染，使用糖皮质激素后感染当前第5页\共有33页\编于星期五\11点入院后5天发生的HAP会出现铜绿假单胞菌

需要经验性覆盖HAP早期(≤4天)HAP晚期(>5天)大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(产ESBL)铜绿假单胞菌MSSAMRSA5天多重耐药病原体敏感菌株ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–41.临床常见菌株肺炎链球菌流感嗜血杆菌肠杆菌属肠杆菌属当前第6页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样StratevaTetal.JournalofMedicalMicrobiology.2009;58:1133–1148.铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性导致临床治疗失败外排泵碳青霉烯，喹诺酮耐药孔蛋白缺失如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药产生水解酶：1，氨基糖苷酶2，ESBL(超广谱beta-内酰胺酶)3，碳青霉烯酶耐药率高当前第7页\共有33页\编于星期五\11点Mohnarin耐药监测显示：

铜绿假单胞菌的耐药率高铜绿假单胞菌耐药率(%)Mohnarin2006~2007年度耐药性监测2006～2007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646耐药率高亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶左氧氟沙星头孢吡肟环丙沙星当前第8页\共有33页\编于星期五\11点多重耐药铜绿假单胞菌逐年增加多重耐药率(%)年KarlowskyJAetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;40:S89–98本次试验中MDR：对3类及3类以上抗菌药物同时耐药的菌株多重耐药(MDR)的铜绿假单胞菌逐年增加，不容乐观耐药率高2001年1-5月收集美国27家医院临床分离铜绿假单胞菌共514株，依据NCCLS测定其对常见抗菌药物的敏感性。当前第9页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐药的铜绿假单胞菌此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形成一道难以突破的屏障，显著增加其耐药性当前第10页\共有33页\编于星期五\11点生物膜生物膜(Biofilm)：细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构由胞外多糖复合物(藻酸盐)鞭毛IV型菌毛李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.生物被膜当前第11页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌形成生物膜生物膜的作用阻止/妨碍抗生素渗入生物膜，致细菌周围药物浓度较低，难以达到有效杀菌浓度在生物膜的保护下易开启突变耐药基因，成为难以治疗的多重耐药菌李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.2.WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.3.DaveyMEetal.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867.生物膜当前第12页\共有33页\编于星期五\11点铜绿假单胞菌所致感染死亡率高院内死亡率(%)N=13P=0.043N=36临床治疗反应组临床治疗无反应组月由314例金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌引起的菌血症患者参与的前瞻性队列研究临床治疗反应率：通过评价治疗开始48小时后患者血压，体温及FIO2,白细胞计数等指标改善情况得出，停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38.3摄氏度；并且满足下列2项标准：FIO2至少减少10%；白细胞计数降低25%或小于10000/uL铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时死亡率高达42%铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍铜绿假单胞菌组MRSA组院内死亡率(%)Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.死亡率高P=0.007当前第13页\共有33页\编于星期五\11点针对铜绿的高耐药率，单药已经无法满足临床的需求，必须选择联合治疗，提高成功率当前第14页\共有33页\编于星期五\11点目录铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势β-内酰胺类联合西普乐®治疗铜绿感染西普乐®与氨基糖苷类的比较当前第15页\共有33页\编于星期五\11点联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率SafdarNetal.LancetInfectDis2004;4:519–27联合用药组死亡率低于单药治疗组10%-20%死亡率(%)TapperHilfMendelsonIgraKuikka对已经发表的文献，用meta荟萃分析联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率当前第16页\共有33页\编于星期五\11点联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间HeylandDKetal.CritCareMed2008;.36(3):737-44微生物清除率临床治愈率百分比(%)天住院时间联合用药提高微生物清除率及临床治愈率联合用药显著降低患者住院时间，多达56天比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略当前第17页\共有33页\编于星期五\11点2005年ATS指南推荐

联合用药对抗铜绿假单胞菌有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171.388–4162005ATS联合用药β-内酰胺类：有抗假单胞菌作用的头孢菌素或具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类或β-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类(环丙沙星)或氨基糖苷类当前第18页\共有33页\编于星期五\11点39版热病指南推荐，铜绿假单胞菌严重感染使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物联合环丙沙星(西普乐®)或氨基糖苷类GilbertDNetal.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy200939版热病指南中明确推荐了β-内酰胺类联合环丙沙星，那么指南为什么推荐其联合治疗呢？？当前第19页\共有33页\编于星期五\11点目录铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势β-内酰胺类联合西普乐®治疗铜绿感染西普乐®与氨基糖苷类比较当前第20页\共有33页\编于星期五\11点β-内酰胺类联合西普乐®治疗铜绿假单胞菌的优势作用机制降低耐药抗菌活性临床疗效当前第21页\共有33页\编于星期五\11点细胞壁DNA作用机制之间的完美组合作用机制β-内酰胺类环丙沙星“里外夹击”：β-内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐®阻碍DNA复制及转录汪复等。实用抗感染治疗学。2004版当前第22页\共有33页\编于星期五\11点西普乐®具有良好的体外协同效应抗菌活性抗菌药物环丙沙星协同相加无关拮抗头孢他啶72620亚胺培南92060美罗培南52640哌拉西林/他唑巴坦1120402004年1月至2004年9月在北京协和医院检验科用微量肉汤稀释法测定6种测试药物对35株临床分离并具有不同耐药表型的铜绿假单胞茵的MIc值；用肉汤棋盘法测定环丙沙星及阿米卡星分别联合头孢他啶(CAz)、亚胺培南(IMP)、美罗培南(MEM)、哌拉西林／他唑巴坦(TzP)4种-内酰胺类药物的联合抑茵效应杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688联合西普乐®对铜绿假单胞菌体现相加的联合效应当前第23页\共有33页\编于星期五\11点β-内酰胺类联合西普乐®可有效减少铜绿假单胞菌突变频率降低耐药突变频率10-1210-1010-810-610-5突变频率降低100000倍单用：头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦突变频率为：10-6-10-9联合西普乐突变频率<10-12DragoLetal.JAntimicrobChemother.2005;56:353–359.当前第24页\共有33页\编于星期五\11点-β-内酰胺类联合西普乐®具有良好的临床疗效临床疗效临床成功率(%)β-内酰胺类+环丙沙星β-内酰胺类+氨基糖苷类一项比较环丙沙星与标准疗法治疗包括院内肺炎等严重感染患者的多中心、前瞻性、随机、非双盲的研究，有540例患者参与研究，87株病原体分离自联合治疗的患者，其中分离了15株(17%)铜绿假单胞菌，为最常见的病原体之一KrumpePEetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)43,Suppl.A,117–128.当前第25页\共有33页\编于星期五\11点指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使用环丙沙星(西普乐®)或氨基糖苷类联合β-内酰胺类药物与氨基糖苷类相比，西普乐®是否具有优势呢？？当前第26页\共有33页\编于星期五\11点目录铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势β-内酰胺类联合西普乐®治疗铜绿感染西普乐®与氨基糖苷类比较当前第27页\共有33页\编于星期五\11点安全性穿透生物被膜组织穿透率西普乐®优于氨基糖苷类当前第28页\共有33页\编于星期五\11点西普乐®能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物被膜生物被膜在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类药物(西普乐®)来阻止和破坏生物被膜的形成1西普乐®对于生物被膜的穿透率为90%，而阿米卡星仅为59%2生物被膜穿透率(%)西普乐阿米卡星1、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。2005;25(12):929-9312、A.Abdi-Aliaetal.IntJAntimicrobAgents.2006;27(3):196-200自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖苷类等对于铜绿的抗菌活性当前第29页\共有33页\编于星期五\11点西普乐®能够强效杀灭生物被膜内的细菌显著降低2天完全清除致病菌时间

西普乐®仅需1天就能完全清除生物被膜内的细菌生物被膜LeeMYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60:782–787西普乐阿米卡星治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药物、抗菌药物浓度及疗程，研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性当前第30页\共有33页\编于星期五\11点西普乐®组织浓度更高

确保达到有效的杀菌浓度组织穿透率氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度1西普乐®在人体多个组织，特