GMP医疗器械生产质量管理规范培训教材课件

GMP医疗器械生产质量管理规范培训教材1）中国医疗器械监管历程CFDA负责食品、药品、医疗器械、化妆品的监督管理1951年成立药政司，归属卫生部1957年成立药政管理局，归属卫生部1985年出台药品管理法，第一部法1998年国家药品监督管理局（药政管理局2003年国家食品药品监督管理局组建，食2008年大部制改革，重新划归卫生部管理2013年3月22日，"国家食品药品监督管+医药管理局）品综合监督成理局"(SFDA)成立，直属国为药监系统的改名为"国家务院职责之一食品药品监督管理总局"(CFDA)，重新直属国务院医疗器械全生命周期监管已进入4G时代GCP:Good

ClinicalPractice医疗器械临床试验质量管理规范GMP:Good

ManufacturingPractice医疗器械生产质量管理规范GUP:GoodUse

Practice医疗器械使用质量管理规范GLP(GoodLaboratoryPractice)药物非临床研究GSP:GoodSupply

Practice医疗器械经营质量管理规范2014年以来医药法规监管新特点重审批发证逐渐转向重日常监管（证书会取消，监管常态化，想来就来想走就走）完善GMP附录完善医疗器械注册技术审查指导原则完善医疗器械分类组织飞行检查大队仿制药一致性评价强力推行两票制为什么这么狠？医保支出扛不起行业生态小散乱早年证书批多了医药安全事故多项目GMPISO13485“以客户关注为焦点”，客户抱怨的处理要求√生产和质量负责人不得兼任√生产/技术/质量管理部门的负责人应当掌握法规，有能力对实际问题作出处理√关于顾客财产的要求√对内部审核的要求√对不良事件报告的要求更具体要求产品必须有合格证√法规（强制性）标准强调供应商审核制度偏重外包控制要求GMP与ISO13485的差异GMP是法规，必须符合才能运营；ISO是标准，基本符合即可拿证新版ISO13485：2016简介ISO13485的官方名称：Medical

devices-Quality

management

systems-Requirementsforregulatory

purposes医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求适用对象：医疗器械设计和制造商/经营商/供应商发布单位：医疗器械质量管理和通用要求技术委员会即ISO/TC210ISO13485的历史第一版ISO13485：1996（必须与ISO9001：1994一同使用）第二版ISO13485：2003（等同于YY/T0287）第三版ISO13485：2016（2016年3月1日发布，国内YY/T0287-2017

2017年1月19日发布，将于5月1日起实施）3）美国FDA

法规介绍全称：U.S.

Food

and

Drug

Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.

Department

of

Health

and

HumanServices

(HHS)美国卫生与人类服务部FDA的根本大法美国国会制定的《联邦食品药品和化妆品法案(FederalFood,DrugandCosmeticAct)，FFDCA，FDCA，FD&C》是美国关于医疗器械管理的最高法律性文件。FDA对医疗器械的分类所有的医疗器械根据其对病人造成伤害可能性高低第一类控制第三类控制按医学专科分共1,700个类型第二类控制美国联邦法规法典（Code of Federal

Regulation，CFR）CFR是美国联邦政府执行机构在“联合公报”（Federal

Register，FR）中发表于发布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。FDA依据法律，制定了大量的技术法规，汇编于CFR第21篇的第800-900部分。21CFR820是FDA根据<联邦食品，药品和化妆品法案>第501、502、

510、

513、

514、

515、518、519、

520、522、

701、704、

801、803条款的授权而制定的规范医疗器械企业质量体系要求的法规，即Quality

System

Regulation，简称QSR或QSR820。医疗器械到美国上市有两条路：510(K)（PMN，PremarketNotification）PMA（PremarketApplication）QSR820是质量体系管理的依据4）欧盟CE（CONFORMITE

EUROPEENNE）有源植入性医疗器械指令AIMDD，

90/385/EEC适用于心脏起搏器、可植入的胰岛素泵等活体外诊断器械指令有源植入性器械指令IVDD，98/79/ECAIMDD，90/385/EEC适用于血细胞计数器，妊娠检测装置等医疗器械CE认证指令MDD，93/42/EEC适用范围很广，包括除有源植入性和体外诊断器械之外的几乎所有的医疗器械，如无源性医疗器械（敷料、一次性使用产品、接触镜、血袋、导管等）；以及有源性医疗器械，如核磁共振仪、超声诊断和治疗仪、输液泵等。附录九中详定18条规则，按医疗产品的风险等级，将产品分为Ⅰ类、Ⅱ

a类、Ⅱ

b类、Ⅲ类。技术文档是CE认证的关键A、企业的质量手册和程序文件B、企业简介及欧洲授权代表名称、联系方式C、CE符合性声明（或称自我保证声明，若该产品是和其它设备联合运用，则应有整体符合基本要求的证明材料）1、产品名称、分类及引用标准条款的简要描述2、产品概述（包括类型和预期用途）附录1、产品出厂检测报告附录2、产品型式检测报告附录3、基本要求检查表产品的历史沿革技术性能参数产品配合使用的附件、配合件和其它设备清单产品的图示与样品产品所用原材料及供应商3、使用该产品的调和标准/或其它标准4、风险分析评估结论和预防措施（产品服务危险分析报告）5、生产质量控制产品资料和控制文档（包括产品生产工艺流程图）产品的灭菌方法和确认的描述灭菌验证产品质量控制措施产品稳定性和效期的描述6、包装和标识包装材料说明标签使用说明书7、技术评价a)

产品检验报告及相关文献b)

技术概要及权威观点8、潜在风险评价产品潜在风险测试报告及相关文献潜在风险的概要及权威观点9、临床评价产品临床测试报告及相关文献临床使用概述及权威观点1）企业领导层在法规中的职责要求2）RA法规注册部门的职责和权限组织制定企业的质量方针和质量目标组织实施管理评审向组织传达满足顾客和法律法规要求的重要性;产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致提交给注册审批部门的文件生物学评价结果和记录临床评价或临床试验的记录临床评价报告及其支持材料3）QA质量管理部门的职责和权限4）QC产品检验部门的职责和权限熟悉医疗器械相关法律法规管理者代表

负责建立、实施并保持质量管理体系从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训确保质量管理体系所需的过程文件化5）CP应审合规小组的职责和权限为提高应对效率，建议组建应审合规小组Compliance

Team。小组成员来自各部门（生产/质量/工程/采购/市场），由熟悉法规和本部门业务的人员组成。在每次审核之前，小组开会部署应对审核的策略。1）人员培训：到底要培训到什么程度关键岗位企业负责人质量负责人管理者代表各部门负责人QC人员内审员变更的执行人员灭菌作业员内校人员培训材料培训师资质培训签到表培训考核培训要具备的文件2）设计控制：验证和确认的区别是什么目的：结婚途径：谈恋爱确定URS并展开寻觅合适则恋爱(Verification验证)合适则结婚(Validation确认)验证失败的常见原因包括： 确认失败的常见原因包括：指标定得太高太多，找不到能达标的人

指标定得不合理或不全面，与最终目的指标定得太主观，很难快速客观地评价

之间缺乏充分性指标是否达到 指标全部满足，但是成本太高无法承受漂亮？贤惠？有钱？相爱？忠诚？过程确认安装确认（IQ，Installationqualification）运行确认（OQ，Operationalqualification）性能确认（PQ，Performancequalification）设备设计特点(如清洁装置的结构材料等)安装条件(布线、实用性、功能性等)校准、预防性保养、清洁计划安全特性供应商文件、印刷品、图样和手册软件文件零部件清单环境条件(如清洁室的要求、温度和湿度)找到最佳关键参数(时间、温度、压力、速度等)确定软件应用界面验证合适的原料输出标准作业程序SOP原料、参数、SOP与OQ时一致连续多批次生产验证设备的稳定性对制程能力进行分析过程的重复能力和长期过程的稳定能力3）采购控制：供应商准入和评价怎么做才客观准入指标：合法经营证明、生产能力、质量管理体系、样品质量、供货期、价格、服务评价指标：质量（不合格率）、交期（准时交货率）、价格（降价率）、服务（客户抱怨解决率）常见问题：1.

样品的制作工艺和量产时不一致，供应商私自降低成本2.

重大变更不告知导致产品质量不可控3.

评价指标打分不科学，未设置各项目最低分的要求4）可追述性：标识和记录是否无处不在GMP中规定应当建立产品标识控制程序，防止混用和错用。应当建立产品销售记录，并满足可追溯要求。应当规定售后服务要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。有几处必须有标识仓储分区：原材料/半成品/成品/不合格品检验过程：未检验/合格品/不合格品/待确认设备状态：关闭/运行/故障/停用/校准生产记录

原材料批号规格型号生产批号

产品编号生产日期数量

产品名称主要设备

工艺参数操作人员5）过程控制：关键工序和特殊过程怎么管控GMP中规定应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。1）关键工序：指在产品加工过程中对产品主要使用功能、电气性能或者安全状况有重要影响的工序。 进行重点控制（质量控制点），如实施操作规程、首件检验、巡回检验等2

）特殊过程：指不能通过监视和测量或不易（如破坏性或测量成本较高等）监视和测量，不能得到充分的验证，过程结果是否满足要求只能通过使用或破坏性试验后才能测量的过程结果（如灭菌过程）。特殊过程可以看作是关键工序的一种。需要进行确认6）检验控制：IQC/IPQC/FQC/OQC职能和权限7）标签包装：标签和包装的法规要求有哪些OQC：出货检验包装/标签/说明书的检查放行文件的检查IQC：进货检验抽检比例是否合理AQL让步接收（特采）评审是否客观IPQC：在线巡检查巡检路线是否合理发现问题如何处理FQC：最终检验检验员能力和责任心来自运营的压力如何处理ISO中关于包装的要求6.4.2

污染控制对于无菌医疗器械，组织应对微生物或微粒物的控制要求形成文件，并保持装配或包装过程所要求的清洁度。7.5.11

产品防护设计和构建适当的包装和货运容器;如果仅用包装不能提供防护，应对所需的特殊条件要求形成文件。无菌屏障系统防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装。8）仓储物流：设施/作业/软件如何兼容检查要点：货位卡/ERP软件/仓库管理软件里的数据和仓储现场的数据是否一致条形码/二维码设备的管控环境温湿度的设置、控制、警戒化学品的存储（温湿度）和取用（方法和有效期确定）9）数据管理：数据可靠性如何保证Data

Integrity结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包含从2015年开始关于数据完整性的缺陷越来越多的出现更多的内容：在FDA的警告信中，主要内容都涉及数据完整性的问所有的数据都被保存并可用；题，引用的条款都是21CFR211.194(a)，原文如下：数据准确，错误或者修订都要有书面记录；记录的所有内容与其发生的时间顺序一致；Your

firm

failed

to

ensure

that

laboratory

records记录在活动的发生的同时进行；include

complete

data

derived

from

all

tests保存原始数据，采用机器打印资料或者经确认的复印件；necessarytoassurecompliance

with数据清晰易读；establishedspecificationsand

standards.能追踪到进行操作的人；应保存在经批准的媒体上(纸质或电子)；你们公司没有保证实验室记录，包括来自测试的所有要有规定的保存周期，并且可供审计检查使用。的结果，都符合已建立的指标和标准。GMP

对于记录要求的核心内容是“做SOP上所写的工作，记录所做的事情"，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认；需要更改记录时应按要求进行（理由、签名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。ALCOA+CCEA是目前为止被广泛接受的原则Attributable

A

可追溯的Legible

L

清晰易读的Contemporaneous

C

与实际操作同步记录，不延迟Original

O

原始的第一手数据，未经誊抄Accurate

A

准确的，与实际操作相一致，无主观造假或客观输入错误Complete

C

完整的，无遗漏Consistent

C

一致的，与实际生成顺序一致；显示的记录人同实际操作者一致Enduring

E

耐久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃Available

A

可获得的，数据在审计时可见，不被隐藏数据完整性的常见缺陷1.

QC检测问题2.

纸质记录的管理故意/无意修改参数/记录原始数据被删除重复检测记录文件混乱不熟悉SOP原始记录填写在非受控文件（例如便笺、小本子）上原始记录填写错误后重新誊抄原始记录不完整、部分记录丢失温湿度计读数与实际不一致原料物料过程产物的控制不合格原料物料过程产物未按要求标识、隔离、存放；原料物料过程产物的运输或保存过程遭致污染；纯化水的检测记录不完善。验证管理计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的数据造假验证参数设置不合理数据完整性问题如何整改（3M与3T）造假的动机Motive造假的方法Method造假的思维Mindset终结造假的动机Terminatation全员参与杜绝造假Teamwork培训合规的意识Training10）产品投诉：MDR/Recall/CAPA/FMEA如何应用不良事件报告MDR医疗器械不良事件：指获准注册或已备案、质量合格的医疗器械，在正常使用情况下发生的，导致或可能导致人体伤害的各种有害事件。医疗器械不良事件与质量事故、医疗事故的区别医疗器械不良事件主要是由于产品的设计缺陷、已经注册审核的使用说明书不准确或不充分等原因造成的，但其产品的质量是合格的。医疗器械质量事故主要是指其质量不符合注册产品标准等规定造成的事故。医疗事故是指医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故。ISO13485：2016中规定8.2.3

报告监管机构如果适用的法规要求将符合规定的不良事件报告准则的抱怨进行告示或发布忠告性通知,

组织应通知适当的监管机构的程序形成文件。报告监管机构的记录应予保持

(见4.2.5)。（1）个案报告（可疑医疗器械不良事件报告）填写《可疑医疗器械不良事件报告表》向所在地医疗器械不良事件监测技术机构报告（15个工作日内）。同时，应当告知相关医疗器械生产企业。（2）突发、群发医疗器械不良事件报告立即向所在地省级食品药品监督管理部门、卫生行政部门和监测技术机构报告，并在24小时内填写并报送《可疑医疗器械不良事件报告表》。医疗器械召回Recall医疗器械召回：是指医疗器械生产企业（包括进口医疗器械的境外制造厂商在中国境内指定的代理人，下同）按照规定的程序对其已上市销售的某一类别、型号或者批次的缺陷产品，采取警示、检查、修理、重新标签、修改并完善说明书、软件升级、替换、收回、销毁等方式进行处理的行为。分为一级召回、二级召回、三级召回法规依据医疗器械召回管理办法（试行）2011.7.1医疗器械召回管理办法（征求意见稿）2016.9.2纠正和预防措施CAPA(Corrective

Action

&

Preventive

Action)(FailureMode

andEffectsAnalysis)TS16949

5大工具之一(PPAP/APQP/MSA/SPC/FMEA)DFMEA/PFMEARPN=SxOx

D纠正和预防措施是指对存在的或潜在的不合格原因进行调查分析，采取措施以防止问题再发生或避免发生的全部活动。纠正和预防不仅是就事论事的对不合格的处理，而要从根本上消除产生不合格的原因潜在的失效模式及后果分析纠正Correction

马上能做的纠正措施Corrective

Action针对问题发生的原因所做的预防措施

Preventive

Action针对未发生问题的产品所做的1）内部审计流于形式客户审计利益至上认证审计竞争激烈政府审计面临改革5）中国特色的质量文化质量法规人才的困境低成本合规是否可行监管风暴还能吹多久1）FDA审计的依据（QSR/QSIT）审核几率制药：21CFR210&211

(GMP)器械：21CFR820

(QSR820)21CFR

803

(MDR医疗器械不良事件报告)21

CFR

801

(标签)21

CFR

807

(510K注册)据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。QSIT(Quality

System

Inspection

Technique)质量体系检查技术4个关键子系统管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。确定具有行政职责的管理者是否能确保公司建立（确定、形成文件）了一个充分和有效的质量体系收集信息、分析信息、识别和调查产品质量问题，采取适当和有效的纠正措施或预防措施防止他们的发生控制设计过程，以保证设备符合用户的需要，预期用途及特殊用途的需求生产出符合规格的产品类型人物特征检查特点应对策略质疑+杀手型技术专家有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。1持不信任态度2特别关注不受控的文件记录3尽可能多地发现问题4刨根深挖主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。教条+面面俱到型质量体系专家对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解以检查文件为主、现场检查为辅配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。学习+度假型新手和快退休的老手性格温和，易于沟通，常常是首次来华检查抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释尽可能让其保持一个好的心情和状态FDA三种类型的检察官教条型审核员的审核清单4）FDA的审计技巧（线索调查法,Clue

investigation

method）线索调查法怎么用？简单归结为6个步骤发现涉嫌造假的蛛丝马迹查看与此过程相关的各种记录或现场询问相关人员在记录和询问中发现更多缺陷确定此类问题的范围（广度/深度/影响面）归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控确定该企业的产品严重危害了美国人民的健康“线索调查法”有这么六大好处很容易查出数据造假的情况说明产品存在系统性的质量风险通过各种证据表明质量管理体系失控增加企业整改的难度尤其是预防措施工作量大有利于说服评审委员会开出警告信甚至进口禁令5）FDA近期缺陷统计及检查热点未建立有效的CAPA程序未建立有效的抱怨处理的程序未建立有效的程序来确保所采购的产品和服务满足要求当过程的结果不能通过其后的检验和试验完全验证时（特殊过程）未做确认MDR（803.17）程序未有效建立/维持/执行FDA对医疗器械制造商的检查前20位的缺陷条款未有效建立程序对不合格品的标识、记录、评价、隔离和处置做出规定CAPA措施未完整记录8.未建立有效的质量审核程序未建立有效的设计变更程序未建立有效的DMR未建立有效的文件控制程序过程确认的活动及结