抗甲状腺药物的理性选择

内容概念病因临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断抗甲状腺药物的理性选择当前第1页\共有74页\编于星期五\9点概念

甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现

当前第2页\共有74页\编于星期五\9点甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进亚急性甲状腺炎安静型甲状腺炎产后甲状腺炎

概念

当前第3页\共有74页\编于星期五\9点甲状腺功能亢进症：

Graves病结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿)

自主高功能腺瘤（Plummerdisease）碘甲亢垂体性甲亢

HCG相关性甲亢

Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%病因及分类当前第4页\共有74页\编于星期五\9点症状神经过敏、烦躁失眠心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)乏力、怕热、多汗、体重减轻食欲亢进、大便次数增多或腹泻周期性麻痹（男性）女性月经稀少重症肌无力（1%）

临床表现当前第5页\共有74页\编于星期五\9点症状淡漠型甲亢：老年患者乏力、厌食抑郁、嗜睡体重减轻

临床表现当前第6页\共有74页\编于星期五\9点体征

甲状腺：

Graves甲亢：弥漫性肿大质软或韧无压痛甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音

结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节

自主高功能腺瘤---单结节

临床表现当前第7页\共有74页\编于星期五\9点体征

心血管系统：心率增快心脏扩大心律失常--早搏、心房纤颤脉压增大少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿

临床表现当前第8页\共有74页\编于星期五\9点体征

眼部表现单纯性眼征—甲状腺激素增多所致的交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高

浸润性眼征—Graves眼病（GO）眶后组织的自身免疫炎症临床表现当前第9页\共有74页\编于星期五\9点体征

单纯性突眼—无症状轻度突眼：突眼度不超过18毫米瞬目减少炯炯发亮上睑挛缩眼裂增宽

临床表现当前第10页\共有74页\编于星期五\9点体征浸润性眼征—症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降

—眼球显著突出突眼度多超过18毫米二侧多不对称少数患者仅有单侧突眼

—眼睑肿胀，结膜充血水肿

—眼球活动受限，严重者眼球固定

—眼睑闭合不全临床表现当前第11页\共有74页\编于星期五\9点血清TSH和甲状腺激素测定

sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。

甲亢：TSH降低（＜0.1mU/L)

但垂体性甲亢不降低或升高

实验室检查当前第12页\共有74页\编于星期五\9点甲状腺自身抗体

TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒

TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂临床应用：可作为病因诊断判断预后停药指标预测新生儿甲亢

实验室检查当前第13页\共有74页\编于星期五\9点131I摄取：

一般情况下不需要与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别

Graves甲亢亚甲炎结节性甲肿伴甲亢产后甲状腺炎高功能腺瘤碘甲亢实验室检查当前第14页\共有74页\编于星期五\9点同位素显像—甲状腺结节性质判定高功能腺瘤、结节无功能者

热结节冷结节实验室检查当前第15页\共有74页\编于星期五\9点Graves甲亢：临床甲亢表现甲状腺弥漫性肿大

T3、T4↑TSH↓

或伴有突眼、胫前粘液性水肿等

诊断当前第16页\共有74页\编于星期五\9点结节性甲肿伴甲亢：有甲状腺肿病史临床甲亢表现甲状腺结节性肿大

T3、T4↑，TSH↓

中老年病人多见扫描可见多发热结节或冷热结节诊断当前第17页\共有74页\编于星期五\9点自主功能性腺瘤：甲状腺单结节直径一般在4cm以上临床甲亢表现

T3、T4↑，TSH↓

甲扫：腺瘤部位热结节其余部位显影淡或不显影

诊断当前第18页\共有74页\编于星期五\9点亚甲炎：有发热等全身症状甲状腺肿大疼痛（放射）

T3、T4↑、TSH↓

131I摄取↓对激素治疗有特殊效果鉴别诊断当前第19页\共有74页\编于星期五\9点安静型甲状腺炎：甲状腺无痛性肿大病程呈甲亢-甲减-正常过程甲亢阶段：T3、T4↑

131I摄取↓甲减阶段：T3、T4↓

131I摄取↑

鉴别诊断当前第20页\共有74页\编于星期五\9点桥本甲状腺炎桥本氏甲亢：兼有桥本和甲亢临床表现与Graves甲亢似但甲状腺质地较韧血清TgAb和TPOAb高滴度对抗甲状腺药物治疗反应感桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性

131I摄取降低

鉴别诊断当前第21页\共有74页\编于星期五\9点针对甲亢治疗

抗甲状腺药物131I手术治疗当前第22页\共有74页\编于星期五\9点治疗Graves病三种方法历史悠久手术治疗Graves病:百年余抗甲状腺药物治疗Graves病：近70年

131碘治疗Graves病：50年余当前第23页\共有74页\编于星期五\9点Graves病治疗中药物疗法的地位当前第24页\共有74页\编于星期五\9点日、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，患者选择和限制条件的差异当前第25页\共有74页\编于星期五\9点Tominagaetal.1997老年患者年轻患者当前第26页\共有74页\编于星期五\9点Tominagaetal.1997肿大的甲状腺无甲状腺肿ATD治疗后复发手术后复发当前第27页\共有74页\编于星期五\9点当前第28页\共有74页\编于星期五\9点当前第29页\共有74页\编于星期五\9点当前第30页\共有74页\编于星期五\9点当前第31页\共有74页\编于星期五\9点没有“最佳”的治疗方法三种方法(ATD,RAI,手术)有着同样的患者满意度RAI和ATD的治疗花费-效果比相似治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化应当基于现实，但是常常情感决定了选择今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用所有三种方法都是有效并相对安全的DavidS.Cooper,首届中国甲状腺论坛GD治疗三种疗法比较结论当前第32页\共有74页\编于星期五\9点治疗甲亢的药物硫脲类——狭义：抗甲状腺药物碘剂锂剂次氯酸盐中药其他当前第33页\共有74页\编于星期五\9点thiocyanate,perchlorate,IL-1,TNF-αPTU

，MMIIL-1，INF-γ；LithiumiodideIodidePTU，TNF-α治疗甲亢药物的作用环节1碘转运；2碘有机化；3碘氧化；4碘化Tg再摄取；5碘化Tg水解；6T4脱碘当前第34页\共有74页\编于星期五\9点抗甲状腺药——硫脲类当前第35页\共有74页\编于星期五\9点硫脲类药物——作用机制当前第36页\共有74页\编于星期五\9点ATD’sTPOATD’sTPO抑制碘的有机化(碘与Tg酪氨酸残基相结合)抑制碘化酪氨酸的“偶联”当前第37页\共有74页\编于星期五\9点抗甲状腺药物对免疫系统的作用可能机制：直接的免疫抑制作用通过甲状腺功能亢进状态的好转（T4、T3降低）发挥免疫抑制作用，继而改善免疫失调通过改变甲状腺细胞和T细胞之间的信号传导而发挥免疫抑制作用当前第38页\共有74页\编于星期五\9点抗甲状腺药物的治疗方法长期治疗(1-2年)短期治疗(几周到几个月)为131碘治疗或手术治疗“改善患者病情”或“前期准备”当前第39页\共有74页\编于星期五\9点起始剂量PTU：100mgtid赛治：15-30mgqd甲状腺功能在4-12周恢复正常取决于治疗前的病情严重程度甲状腺大小药物剂量抗甲状腺药物的使用方法当前第40页\共有74页\编于星期五\9点CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应_轻度皮肤反应4-6%关节痛1-5%胃肠道反应1-5%脱发4%嗅觉/味觉异常0.3%唾液腺炎非常罕见当前第41页\共有74页\编于星期五\9点多发性关节炎1-2%粒细胞缺乏0.1-0.5%再生障碍性贫血罕见ANCA相关血管炎罕见严重肝损害0.1-0.2%,胆汁淤积低凝血酶原血症胰岛素自身免疫综合征胰腺炎罕见罕见罕见非常罕见

CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应_严重当前第42页\共有74页\编于星期五\9点

MMI和PTU药物选择当前第43页\共有74页\编于星期五\9点有效性安全性依从性费用

MMI和PTU药物选择的决定因素当前第44页\共有74页\编于星期五\9点EndocrinolMetabClinNAM2009:355-371当前第45页\共有74页\编于星期五\9点

MMI和PTU初始疗效的比较当前第46页\共有74页\编于星期五\9点

MMI和PTU初始疗效的比较396例GD，随机、前瞻、对照比较研究当前第47页\共有74页\编于星期五\9点为期12周的前瞻性随机对照研究,12w不减量分为三组赛治每日15mg（15mg×1)赛治每日30mg（15mg×2)PTU每日300mg（100mg×3)主要结局FT4正常率(4,8,12周）副作用发生率当前第48页\共有74页\编于星期五\9点MMI和PTU治疗Graves病疗效的比较Nakamuraetal.JCEM2007当前第49页\共有74页\编于星期五\9点不同FT4水平下MMI和PTU治疗

Graves病疗效的比较Nakamuraetal.JCEM2007当前第50页\共有74页\编于星期五\9点Nakamuraetal.JCEM2007FT4>7ng/dlMMI和PTU治疗Graves病的比较

12周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例FT3正常比例（%）当前第51页\共有74页\编于星期五\9点赛治—更快达标ReevaluationoftheeffectsofmethylmercaptoimidazoleandpropylthiouracilinpatientswithGraveshypothyroidismJClinEndocrinolMetab1987;65:719当前第52页\共有74页\编于星期五\9点赛治—良好的依从性使患者易于坚持用药摘自：SouthernMedicalJournalVol.88,No.9,1995

MMI组顺应性达83.7%，而PTU组则为53.3%。结论：本组病人MMI每日1次给药与PTU每8小时1次给药同样有效，而前者的顺应性显著优于后者。当前第53页\共有74页\编于星期五\9点所有副作用肝脏(AST/ALT>2x正常上限)皮疹白细胞减少(<1000)PTU30051.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI1513.9%*9.0%6.6%*0.7%MMI3030%6.6%22.3%0%Nakamuraetal.JCEM2007

PTU和MMI毒性的比较当前第54页\共有74页\编于星期五\9点抗甲状腺药物的肝毒性

MMI和PTU比较当前第55页\共有74页\编于星期五\9点当前第56页\共有74页\编于星期五\9点美国，－，肝移植受体：51741例，药物所致急性肝坏死：492例

，死非对乙酰氨基酚所致：137例。当前第57页\共有74页\编于星期五\9点

June3,2009FDAWarnsAboutSeriousLiverInjuryAssociatedWithAnti-ThyroidDrug当前第58页\共有74页\编于星期五\9点1969－2008.10

FDAAdverseEventsReportingSystem收到PTU相关的严重肝损害报告：32例成人22例，儿童10例22例成人肝损害者中死亡：12例，肝移植：5例，10例儿童肝损害者中死亡：1例，肝移植：6例当前第59页\共有74页\编于星期五\9点

UNOS:1/1/90-12/30/07期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量(N=23)当前第60页\共有74页\编于星期五\9点症状性肝损伤定义：有不同程度的肝炎症状或黄疸；ALT>3N伴或不伴TBil水平的异常升高；或ALP>3N伴或不伴TTBIL水平的异常升高。当前第61页\共有74页\编于星期五\9点当前第62页\共有74页\编于星期五\9点PTU导致症状性肝损伤1.3％(12／914)。当前第63页\共有74页\编于星期五\9点当前第64页\共有74页\编于星期五\9点前瞻性研究，观察时间6月，结果：丙嘧导致肝损伤的发生率51.6％（33/64)--亚临床性肝损伤发生率34.4％--症状性肝损伤