生物技术制药绪论聂丽

一部：中药与天然

药物二部：化学药三部：生物制品当前第1页\共有60页\编于星期四\19点Herceptin(赫赛汀）通用名：注射用曲妥珠单抗英文名：Trastuzumab瑞士罗氏公司曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。当前第2页\共有60页\编于星期四\19点一、生物技术二、生物技术药物三、生物技术制药当前第3页\共有60页\编于星期四\19点世界新技术革命的主角之一,生物技术与新材料,信息技术一起已成为新产业革命三大支柱之一；

阳光技术，朝阳产业，黄金工程，倍受世界各国重视。

21世纪是生物生命世纪，生物技术将成为21世纪高技术革命的核心内容。当前第4页\共有60页\编于星期四\19点一、生物技术的概念

以现代生命科学为基础，结合先进的工程技术手段，按照预先的设计改造生物体或加工生物材料，为人类生产出所需产品或达到某种目的的技术。

当前第5页\共有60页\编于星期四\19点生物技术发展简史啤酒面包制酱制醋１传统生物技术阶段--酿造技术当前第6页\共有60页\编于星期四\19点

1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理２近代生物技术阶段-微生物发酵技术当前第7页\共有60页\编于星期四\19点曲颈瓶实验证明了发酵是由微生物引起的巴氏灭菌（加热灭菌法）当前第8页\共有60页\编于星期四\19点

1928年英国Fleming发现青霉素，1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素

1941年二战期间，美英两国合作开发研究成功青霉素用于急救。当前第9页\共有60页\编于星期四\19点

表面培养法：劳动力密集—从清洗、装料、灭菌、接种、培养到出料花费大量劳动力生产空间大—1kg20%青霉素需要80000个1L的培养瓶价格贵，1.6万美金/kg当前第10页\共有60页\编于星期四\19点

1943年，化学工程师和生物学家合作。通气发酵罐—200IU/kg离心萃取机—纯度60%，收率75%当前第11页\共有60页\编于星期四\19点包括基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程以及后来衍生出来的第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、糖链工程和海洋生物技术等。3现代生物技术阶段当前第12页\共有60页\编于星期四\19点

Berg

（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。基因工程当前第13页\共有60页\编于星期四\19点转基因抗虫棉当前第14页\共有60页\编于星期四\19点通化东宝大肠杆菌表达出胰岛素当前第15页\共有60页\编于星期四\19点细胞工程

单克隆抗体技术

细胞融合技术

以细胞为基本单位，体外进行培养繁殖，使之按人们的意愿发生改变。当前第16页\共有60页\编于星期四\19点从转基因羊的羊奶中提取出治疗心脏病的药物tPA（第二代溶栓药）

转基因动物当前第17页\共有60页\编于星期四\19点发酵工程利用微生物的特殊功能生产有用的物质。当前第18页\共有60页\编于星期四\19点发酵工程最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌,生产能力只有十几U/ml。

后来找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉，生产能力为100U/ml。

最后经过X、紫外线诱变，得到不产色素的变种，生产能力可达66000-70000U/ml.当前第19页\共有60页\编于星期四\19点酶工程

2002年美国辉瑞制药销售额超过100亿美元的降胆固醇药物化学合成工艺改由脂肪酶代替。

“心血管病的拆弹部队”（多种途径强效抗动脉粥样硬化）当前第20页\共有60页\编于星期四\19点立普妥合成工艺传统工艺：多步化学合成现代工艺：3种酶的3步耦合催化手性转化睛化水解酯化卤代反应睛化中间体生物加氢还原生物催化睛化中间体当前第21页\共有60页\编于星期四\19点2006年总统绿色化学奖生产过程大大简化产率提高100多倍有害溶剂使用显著降低生产成本大幅度下降当前第22页\共有60页\编于星期四\19点课程内容第一章绪论2学时第二章基因工程制药8学时/10学时第三章动物细胞工程制药6学时第四章抗体制药6学时第六章酶工程制药2学时/4学时第七章发酵工程制药8学时/10学时当前第23页\共有60页\编于星期四\19点二、生物技术药物采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的用于预防、治疗和诊断疾病的药物。

主要是蛋白质或核酸类药物。

（一）生物技术药物的概念当前第24页\共有60页\编于星期四\19点生物制品生化药物微生物药物中药板蓝根冲剂青蒿素黄连素大青叶六神丸牛黄散云南白药阿司匹林布洛芬普鲁卡因利血平卡托普利尼群地平利多卡因生物药物化学药物氨基酸多肽类蛋白类多糖类酶类核酸类抗生素维生素氨基酸核苷酸酶和辅酶酶抑制剂疫苗血液制品诊断试剂基因药物当前第25页\共有60页\编于星期四\19点生物药物的概念

生物技术药物、生化药物、微生物药物、海洋药物、生物制品的统称。

当前第26页\共有60页\编于星期四\19点（二）生物技术药物的分类1.按用途分类治疗药物天冬酰胺酶

—治疗白血病肿瘤坏死因子、白介素-2—治疗恶性肿瘤当前第27页\共有60页\编于星期四\19点尿激酶—血栓性疾病干扰素—治疗病毒感染促红细胞生成素—贫血、透析病人当前第28页\共有60页\编于星期四\19点预防药物当前第29页\共有60页\编于星期四\19点诊断药物当前第30页\共有60页\编于星期四\19点2.按作用类型分类细胞因子类药物肿瘤坏死因子、白介素-2—治疗恶性肿瘤当前第31页\共有60页\编于星期四\19点激素类药物胰岛素—糖尿病生长激素—侏儒症当前第32页\共有60页\编于星期四\19点酶类药物当前第33页\共有60页\编于星期四\19点单克隆抗体类药物赫赛汀—乳腺癌美罗华—淋巴瘤当前第34页\共有60页\编于星期四\19点3.按生化特性分类多肽类药物奥曲肽—胃出血紧急治疗当前第35页\共有60页\编于星期四\19点蛋白质类药物当前第36页\共有60页\编于星期四\19点核酸类药物当前第37页\共有60页\编于星期四\19点（三）生物技术药物的特性1.理化性质特点相对分子质量大结构复杂稳定性差当前第38页\共有60页\编于星期四\19点2.药理学作用特点活性与作用机制明确作用针对性强选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。当前第39页\共有60页\编于星期四\19点2.药理学作用特点毒性低体内半衰期短6-10min100min当前第40页\共有60页\编于星期四\19点2.药理学作用特点有种属特异性可产生免疫原性当前第41页\共有60页\编于星期四\19点3.生产制备特点药物分子在原料中含量低原料液中常存在降解目标产物的杂质制备工艺条件温和分离纯化困难产品易受有害物质污染当前第42页\共有60页\编于星期四\19点三、生物技术制药的概念和主要任务是指利用基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、蛋白质工程等生物技术，研究、开发和生产用于预防、治疗和诊断疾病的药物。（一）生物技术制药的概念当前第43页\共有60页\编于星期四\19点高技术高知识层次的人才和高新的技术手段生物制药产业特点：典型的高新技术产业当前第44页\共有60页\编于星期四\19点高投入一个新的生物医药的平均费用为1～3亿美元，有的高达6亿。满足GMP要求安全规范设施厂房；科研投入当前第45页\共有60页\编于星期四\19点高收益美国Amgen公司，首次开发上市的EPO(红

细胞生成素)、G-SCF(粒细胞集落刺激因子)到1997年的销售额即近20亿美元当前第46页\共有60页\编于星期四\19点金赛药业，重组人生长激素，厂区面积不到50亩，员工不过500人，利润3-5亿/年。高附加值当前第47页\共有60页\编于星期四\19点1.基因工程药物品种的开发生长激素抑制素1mg

传统法：10万只羊的下丘脑

生物技术：1.5L大肠杆菌培养液，0.3美元/mg

（二）生物技术在制药中的应用当前第48页\共有60页\编于星期四\19点2.利用转基因动、植物生产蛋白质类药物人体蛋白AAT10万美元/g，转基因羊羊奶中20g/L。

当前第49页\共有60页\编于星期四\19点3.转基因药材

高产量青蒿表达KGF-1的红花当前第50页\共有60页\编于星期四\19点四、我国生物技术制药现状和发展前景我国生物制药行业整体水平显著提高，国内企业能够生产几乎所有的成熟生物制药。如EPO、干扰素、生长激素、胰岛素等早已实现产业化。国内企业也能生产几乎所有的疫苗。甲型H1N1流感疫苗。当前第51页\共有60页\编于星期四\19点由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、深圳康泰生物、深圳科兴、长春金赛等少数几家企业，产业规模较小；而一些传统型的制药企业由于受技术条件等影响而难以迅速进入生物制药领域。当前第52页\共有60页\编于星期四\19点生物制药企业的类型及技能人才需求规格企业类型比例技能人才规格1微生物制药类61%身体健康，爱岗敬业；菌种保藏与扩大培养技能，培养基制备与灭菌技能，空气除菌技能，发酵控制技能，产品分离纯化技能，产品检测技能；熟悉药品生产的相关法规。当前第53页\共有60页\编于星期四\19点生物制药企业的类型及技能人才需求规格企业类型比例技能人才规格2动物细胞制药类31%身体健康，爱岗敬业；动物细胞保存与复苏，细胞培养技能，产品分离纯化技能，产品检测技能；熟悉药品生产的相关法规。当前第54页\共有60页\编于星期四\19点生物制药企业的类型及技能人才需求规格企业类型数量比例