思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍

目录1思尔明概况2思尔明药理作用3脑血管疾病伴发精神障碍4思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据5个案6问题与思考7小结当前第1页\共有54页\编于星期四\17点1.思尔明概况当前第2页\共有54页\编于星期四\17点非洲埃及毛里求斯思尔明目前已在全球55个国家及地区上市欧洲奥地利白俄罗斯保加利亚捷克法国希腊塞尔维亚匈牙利意大利西班牙拉脱维亚立陶宛土耳其摩尔多瓦波兰乌克兰葡萄牙罗马尼亚俄罗斯拉丁美洲阿根廷玻利维亚巴西智利墨西哥巴拿马多米尼加厄瓜多尔萨尔瓦多尼加拉瓜委内瑞拉哥斯达黎加亚洲中国阿塞拜疆沙特阿拉伯巴林柬埔寨哈萨克斯坦格鲁吉亚日本约旦香港科威特黎巴嫩澳门缅甸阿曼菲律宾卡塔尔泰国亚美尼亚泰国乌兹别克斯坦阿拉伯联合酋长国台湾WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-552.当前第3页\共有54页\编于星期四\17点思尔明在欧洲各国批准的适应症国家思尔明注册的适应症痴呆脑血管疾病外周血管疾病平衡障碍奥地利×白俄罗斯××保加利亚×××a捷克×××法国××希腊××××匈牙利××意大利××a拉脱维亚×××立陶宛××摩尔多瓦××××波兰××××葡萄牙×罗马尼亚××××俄罗斯×××塞尔维亚×××西班牙×b×b×b土耳其×××乌克兰××a×aa仅注射液(4mg);b目前仍在西班牙药监局待批的适应症WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52当前第4页\共有54页\编于星期四\17点思尔明的临床应用推荐NewDrugsandClinicalRemedies.1993;12(2):106-107.中华医学会主编.老年期痴呆防治指南.2006.Descriptionofthecontents德国临床用药杂志中国老年期痴呆预防指南BDA一个专家委员会指出思尔明是对脑功能障碍疗效确切的八种药物之一思尔明为有效改善认知功能的药物之一当前第5页\共有54页\编于星期四\17点2.思尔明药理作用当前第6页\共有54页\编于星期四\17点WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52受体类型思尔明与受体亲和力α1肾上腺素受体1﹢﹢﹢5-TH1A受体﹢﹢﹢α2肾上腺素受体﹢﹢5-TH2受体﹢﹢D1、D2多巴胺受体﹢M1、M2毒蕈碱受体﹢思尔明独特的受体作用机制1思尔明与α1肾上腺素受体的高亲和力临床意义:扩张血管，增加血流量，降低血管阻力当前第7页\共有54页\编于星期四\17点思尔明三重药理作用，全面改善脑功能改善脑循环促进脑代谢保护神经元当前第8页\共有54页\编于星期四\17点思尔明三重药理作用，全面改善脑功能改善脑循环

促进脑代谢

保护神经元当前第9页\共有54页\编于星期四\17点思尔明改善脑循环机理增加脑血流量WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52降低血管阻力增加红细胞变形能力抑制血小板聚集当前第10页\共有54页\编于星期四\17点WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52BoismareF,ClinExpPharmacolPhysiol.1980Mar-Apr;7(2):105-12外周血管阻力(达因/秒/厘米-5)(分钟)思尔明(5mg,iv.)的血液动力学效应图例思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显健康青年(10人/组)参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验＊P<0.01思尔明改善脑循环当前第11页\共有54页\编于星期四\17点WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52李飞.中国新药与临床杂志.2000;(4):261-263思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量＊＃脑血流量变化值(ml/100g×1min)治疗15d后脑梗死患者脑血流量变化＊P<0.01vs.基线，＃

P<0.01vs.丹参组思尔明改善脑循环＊＃＊＃＊＃思尔明2mg/bid(n=50)+丹参20ml丹参20ml(n=50)当前第12页\共有54页\编于星期四\17点＊P<0.05vs.基线；＊＊＊P<0.001vs.基线NagakawaY,etal.Arzneimittelforschung.1990Aug;40(8):862-4思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用＊＊＊＊＊＊＊胶原花生四烯酸凝血酶原活性因子聚集作用值基线4周8周思尔明改善脑循环口服思尔明5mg/tid(8周)对老年脑梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影响当前第13页\共有54页\编于星期四\17点时间(s)容积(ml)NagakawaY,Arzneimittelforschung.1990Aug;40(8):862-4红细胞通过2ml血液所需时间红细胞2秒所通过的容量＊＊＊＊＊＊P<0.05vs.基线；＊＊＊P<0.001vs.基线口服思尔明5mg/tid(8周)对老年脑梗塞患者(n=11)红细胞变形能力的影响思尔明改善脑循环思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力当前第14页\共有54页\编于星期四\17点思尔明改善脑循环脑缺血抑郁患者使用思尔明后脑血流量增加SakamotoSetal.JAdultDis.2005;35(1):94.给药前99mTc-HMPAO

SPECT显示流向额叶和顶叶的血流量较少给药后99mTc-HMPAO

SPECT显示大脑皮质区血流量增加当前第15页\共有54页\编于星期四\17点思尔明三重药理作用，全面改善脑功能改善脑循环

促进脑代谢

保护神经元当前第16页\共有54页\编于星期四\17点思尔明促进脑代谢机理增强神经递质转化WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52增强大脑能量代谢当前第17页\共有54页\编于星期四\17点Ach释放量(pmol/30min)CarfagnaN,etal.NeurosciLett;1995;3;195-198.思尔明促进脑代谢思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响P<0.01

P<0.01

赋形剂思尔明(5mg/kg，bid)随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年轻大鼠无影响当前第18页\共有54页\编于星期四\17点思尔明促进脑代谢中年大鼠多巴胺代谢产物二羟苯乙酸3-甲氧-4-羟基苯乙酸3-甲氧-4-羟基苯乙酸二羟苯乙酸老年大鼠多巴胺代谢产物与基值的比值二氢麦角碱(0.5mg/kg，bid)思尔明(0.5mg/kg，bid)思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平MorettiA,etal.ArchIntPharmacodynTher.1988Jul-Aug;294:33-45.＊＊＊＊＊P<0.01vs.基线值当前第19页\共有54页\编于星期四\17点成年大鼠老年大鼠思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的[1-13C]葡萄糖的13C浓度的影响思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度MiccheliA,etal.BrainRes.2003Mar14;966(1):116-25.大鼠脑组织中13C浓度(10-8mmol/g)对照组(n=26)思尔10mg/kg(n=18)思尔明促进脑代谢P<0.05P<0.05当前第20页\共有54页\编于星期四\17点思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓度口服思尔明7周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响皮质细胞膦酸肌醇浓度(pmol/mg)CarfagnaN,NeurosciLett.1996May17;209(3):189-92

P<0.05思尔明促进脑代谢5mg/kg，bid(n=7)当前第21页\共有54页\编于星期四\17点思尔明三重药理作用，全面改善脑功能改善脑循环

促进脑代谢

保护神经元当前第22页\共有54页\编于星期四\17点促进谷氨酸再吸收WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52思尔明保护神经元机理增加神经营养因子水平增加神经生长因子水平当前第23页\共有54页\编于星期四\17点思尔明有效促进脑组织谷氨酸再吸收，减轻神经细胞损害谷氨酸重吸收时间(min)思尔明用药剂量：(mg/kg)盐水(n=6)8mg(n=7)16mg(n=9)32mg(n=8)盐水(n=6)思尔明保护神经元＊＊P<0.01思尔明对大鼠脑组织谷氨酸的影响WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-5240302010当前第24页\共有54页\编于星期四\17点思尔明(1.0mg/kg)显著增加大脑前额神经生长因子水平生理盐水思尔明(0.3mg/kg)思尔明(1.0mg/kg)＊P<0.05神经生长因子水平(pg/g)NishioT,etal.JpnJPharmacol.1998Mar;76(3):321-3＊P<0.05vs.生理盐水组思尔明保护神经元思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响当前第25页\共有54页\编于星期四\17点额叶皮质海马CAI区＊

P<0.01vs.缺血组；＃P<0.05vs.尼莫地平组神经营养因子水平思尔明显著增加脑缺血时的额叶皮质和海马区神经营养因子水平脑缺血大鼠脑额叶皮质、海马区神经营养因子阳性表达细胞数对比分析＊＊＃＊＊＃思尔明保护神经元(1mg/kg)一项思尔明与尼莫地平治疗缺血16周大鼠(n=5)进行与的思尔明/对照试验薛慎伍,等.中华保健医学杂志.2008;l0(4):265-267当前第26页\共有54页\编于星期四\17点3.脑血管疾病伴发精神障碍当前第27页\共有54页\编于星期四\17点脑血管疾病分类(1995年)饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。脑卒中如脑梗死脑血管性痴呆短暂性脑缺血发作椎-基底动脉供血不足高血压脑病全国第四届脑血管病学术会议通过颅内动脉瘤颅内血管畸形脑动脉炎其他动脉疾病颅内静脉病、静脉窦及脑部静脉血栓形成当前第28页\共有54页\编于星期四\17点

脑血管疾病伴发精神障碍

脑卒中伴发精神障碍血管性痴呆伴发精神障碍当前第29页\共有54页\编于星期四\17点言语障碍认知功能障碍偏瘫双侧瘫精神情绪紊乱脑卒中后常有的功能障碍躯体症状认知缺陷情感障碍饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。当前第30页\共有54页\编于星期四\17点脑卒中伴发精神障碍

情绪改变人格改变痴呆意识障碍当前第31页\共有54页\编于星期四\17点血管性痴呆(VaD)痴呆症状血管病脑损害的局灶性症状VaD的临床特点发病年龄常常在50-60岁间临床表现形式常与脑血管病损部位、大小及次数有关VaD起病急缓不一有的患者在一次或多次卒中发作后起病有些患者却没有明显的卒中发作中华医学会主编.老年期痴呆防治指南.2006.当前第32页\共有54页\编于星期四\17点主要的痴呆类型阿尔茨海默病(60%)血管性痴呆(20%)路易体痴呆(15%)其它(5%)FratiglioniLetal.Neurology2000;54:S10-15当前第33页\共有54页\编于星期四\17点精神病性症状幻觉1妄想1身份识别障碍2情感症状抑郁1情感淡漠1情感高涨1焦虑1脱抑制1行为症状异常运动行为1易激惹1激越/攻击行为1睡眠紊乱1刻板行为3食欲亢进4进食紊乱1性功能亢进4痴呆相关的行为与精神症状(BPSD)1Cummings.Neurology.1997;48(suppl6):S10-S16;2MendezMFetal.JNervMentDis.1992;180:94-6;

3NyatsanzaS,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2003;74:1398-402;

4BurnsAetal.BrJPsychiatry.1990;157:86-94.当前第34页\共有54页\编于星期四\17点4.思尔明治疗脑血管疾病

伴发精神障碍循证医学证据当前第35页\共有54页\编于星期四\17点思尔明对脑缺血后抑郁改善作用一例69岁迟发性抑郁症患者(轻度抑郁情绪和中度认知功能障碍)使用舒必利治疗3周抑郁症状无改善换用思尔明15mg/d治疗，换药2周后，患者抑郁情绪逐渐改善SakamotoSetal.JAdultDis.2005;35(1):94.使用思尔明前换用思尔明2周后HRSD*量表评分*HRSD：汉密尔顿抑郁量表改善思尔明治疗2周后HRSD*评分改善当前第36页\共有54页\编于星期四\17点思尔明对老年患者脑缺血后抑郁的改善作用使用思尔明后脑血流量增加SakamotoSetal.JAdultDis.2005;35(1):94.给药前99mTc-HMPAO

SPECT显示流向额叶和顶叶的血流量较少给药后99mTc-HMPAO

SPECT显示大脑皮质区血流量增加当前第37页\共有54页\编于星期四\17点思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全总疗效比较NewDrugsandClinicalRemedies.1993;12(2):106-7.病因例数显效有效无效冠状动脉硬化性痴呆12462原发性老年性痴呆6033*混合性痴呆6033*脑动脉硬化症**10641*椎基底动脉供血不足**3211*短暂性脑缺血发作**3211*经与冠状动脉硬化性痴呆比较：*

P>0.05；与原发性老年性痴呆比较：**P＜0.01思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全均有效一项对40例慢性脑功能不全(CCI)患者采用思尔明30mg/d治疗，lmo为一个疗程，共3个疗程当前第38页\共有54页\编于星期四\17点思尔明60mg/d对不同痴呆治疗作用临床研究的荟萃分析参考文献入组患者(n)治疗周期SCAG总评分相较于基线的平均变化SCAG-cog评分相较于基线的平均变化思尔明安慰剂P值思尔明安慰剂P值SaletuB,etal.48AD8周-10.2-3.7<0.01-2.0-0.8<0.0550MID8周-6.7-4.2<0.05-3.6-0.8<0.01SchneiderF,etal.30AD3个月-16.0NAbNA-3.9NAbNAHerrmannWM,etal.136MID6个月-14.2-5.7<0.0001NANANANappiG,etal.315AD,VaD,MD6个月-14.7-5.6<0.001-3.70-1.6<0.001BattagliaA,etal.108AD,VaD,MD12个月-3.8+4.6<0.001-0.3+1.5<0.01a减少代表症状改善；b不是安慰剂对照SCAG=山多士老年临床评估量表，SCAG-cog=山多士老年临床评估量表的认知功能分量表WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52当前第39页\共有54页\编于星期四\17点思尔明治疗轻度至中度SDAT和MID患者的临床研究研究设计为期8周的双盲、安慰剂对照试验入选112例轻度至中度痴呆患者，SDAT和MID患者各半入选患者随机分成四组，每组28例患者，分别接受思尔明30mg,bid.或安慰剂治疗(SDAT/思尔明，SDAT/安慰剂，MID/思尔明，MID/安慰剂)评估指标临床总体印象量表(CGI)、山多士老年临床评估量表(SCAG)、简易智能量表(MMS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、护士观察评定量表(NOSIE)评分和副反应量表(DOTES)脑电图(EEG)和事件相关电位(ERP)SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.当前第40页\共有54页\编于星期四\17点思尔明可显著改善阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)和多发梗死性痴呆(MID)患者的痴呆严重程度患者治疗8周的CGI-SI评分变化SDAT患者MID患者SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.P=0.001P=0.046P=0.001P=0.029改善改善当前第41页\共有54页\编于星期四\17点思尔明对SDAT和MID患者临床症状的总体改善作用显著患者治疗8周后相较于基线的CGI-GI评分变化SDAT患者MID患者SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.P=0.001P=0.04改善改善当前第42页\共有54页\编于星期四\17点思尔明治疗SDAT和MID患者的有效率在65%以上治疗8周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在65%以上，正好与安慰剂相反SDAT/思尔明60mg/d(n=24)

MID/思尔明60mg/d(n=24)

SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.SDAT/安慰剂(n=24)P=0.041MID/安慰剂(n=24)

P=0.005当前第43页\共有54页\编于星期四\17点思尔明短期治疗可显著改善痴呆患者的认知功能患者治疗8周的简易智能量表(MMS)评分变化MMS评分SDAT/安慰剂MID/思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明(60mg/d,n=24)MID/安慰剂*********治疗时间(周)SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.与基线比较，*P<0.05,**P<0.01当前第44页\共有54页\编于星期四\17点思尔明短期治疗可显著改善痴呆患者的精神行为症状患者治疗8周的山多士老年临床评估量表(SCAG)评分变化MMS评分SDAT/安慰剂MID/思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明(60mg/d,n=24)MID/安慰剂*******治疗时间(周)SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.********与基线比较，*P<0.05,**P<0.01当前第45页\共有54页\编于星期四\17点思尔明对痴呆患者脑电图的改善作用SaletuB,etal.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.治疗8周后，思尔明组SDAT和MID患者的P300延迟时间均较安慰剂组有显著缩短SDAT患者MID患者P<0.01改善相较于基线的变化P<0.05改善相较于基线的变化当前第46页\共有54页\编于星期四\17点思尔明治疗各种类型的轻度至中度痴呆患者的长期(1年)临床研究关于思尔明对各种类型的轻度至中度阿尔茨海默型老年性痴呆、多发梗死性痴呆和混合型痴呆患者疗效和耐受性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究NappiG,etal.ClinDruginvest,1997;13(6):308-316.当前第47页\共有54页\编于星期四\17点5.个案当