电离辐射对造血和免疫系统的影响

电离辐射对造血和免疫系统的影响第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

尽管辐射对人体造成损伤，但如果剂量不高，机体可以通过自身代谢过程对受损伤的细胞或局部组织进行修复.这种修复作用程度的大小，既与最初损伤的程度有关，又可以因个体之间的差异而不同。第一节电离辐射对造血系统的影响一、造血系统的组成及功能特点分散在全身各处的淋巴组织（淋巴细胞）血液骨髓脾吞噬细胞系统淋巴结造血系统第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期日血小板白细胞红细胞血液液体部分混悬在其中的三种有形细胞成分形态和功能各异的粒细胞淋巴细胞单核细胞中性细胞嗜酸细胞嗜碱粒细胞B淋巴细胞等T淋巴细胞它们与获得性免疫应答有关功能输送氧止血功能第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期日巨噬细胞单核细胞进入组织后转变为吞噬、清除微生物清除异常或衰老死亡的细胞功能

血浆含有白蛋白、球蛋白、各种凝血和抗凝因子、抗体、酶、激素、电解质、营养物质和许多其它化学物质，参与机体的各种代谢调节以及维持人体内环进的稳定性。

胎儿时期肝、脾为主要造血器官.出生后骨髓成为造血器官，肝、脾造血功能基本停止，但在特定造血功能应激情况下，可再恢复造血功能，称为髓外造血。第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

正常骨髓有两种：一种为生成红细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞及其所产生的血小板的红骨髓；另一种为脂肪组织所占的黄骨髓。

红细胞、白细胞和产生血小板的巨核细胞均来源于共同的多功能的造血干细胞，各种血细胞的产生过程需要一系列造血细胞生长因子的参与及调控，其中有代表性的包括：①与红细胞生成有关的促红细胞生长素（erythropoietin,EPO）第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期日④与T淋巴细胞和B淋巴细胞生长有关的白细胞介素-2【T细胞生长因子（t-cellgrowthfactor,TCGF）】和B细胞生长因子（B-cellgrowthfactor，BCGF）等。②与粒细胞和单核细胞生成有关的粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF）③与巨核细胞生产有关的巨核细胞刺激因子（megakaryocytecolonystimulatingfactor,MK-CSF）

人们常将造血干细胞比喻为种子，集落刺激因子比喻为肥料，而土壤就是造血微循环。第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期日二、造血系统的辐射损伤特点小肠黏膜上皮细胞祖细胞造血干细胞皮肤生发上皮睾丸生精上皮等较高的辐射敏感性均属于更新活跃、增值旺盛的细胞和组织具有造血组织受照后损伤出现早而且较重。其辐射损伤的修复能力却相对较弱，造血系统辐射损伤后需数周甚至数月才能恢复因此第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期日机体适应防御维持正常生命活动保障生命活动正常进行不断生成备用细胞以补充稳态造血造血组织承担

造血系统辐射损失的程度与照射剂量关系密切。造血干细胞是造血系统受损伤后重建造血的根系，放射线作用于机体后，造血干细胞数量虽呈指数性减少，如果受照剂量不是很大，还可以自行恢复、自我重建造血功能。8第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

但人体受到大剂量照射时，造血功能低下甚或衰竭，红细胞、白细胞和血小板数明显减少，容易诱发感染、贫血、出血等并发症，这些并发症相互影响彼此加重。一方面是并发症日趋严重，另一方面又增加造血组织的负担，从而形成恶性循环，最后可导致机体死亡。

一般当造血系统辐射损伤达到1Gy时就可诊断为轻度急性放射病

当人体受到＞10Gy(肠型)和＞50Gy(脑型)照射造成急性放射病时，虽然胃肠道和神经系统的临床表现掩盖了血液系统的症状，但血液系统辐射损伤实际上比骨髓型的损伤更为严重。第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

通常骨髓会有若干变性、退化、不成熟的造血细胞，出现结构模糊的血窦，甚或出现大片荒芜区域和“血湖”状的骨髓腔。

血窦是由于真体腔不发达，微血管和一部分静脉腔扩大，而且无血管壁包围，于是便形成了组织间不规则得空隙，血液在空隙流过便成了血窦。

特点：管腔较大，形状不规则，主要分布于肝、脾、骨髓和一些内分泌腺中。血窦内皮细胞之间常有较大的间隙，第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期日不同剂量照射诱发的造血系统确定性效应剂量/Gy病理变化0~0.25不明显或不易察觉的病变0.25~0.5可逆性功能变化，可能有血象改变0.5~1.0功能和血象的改变，但无临床症状1.0~2.0轻度骨髓型急性放射病2.0~3.5中度骨髓型急性放射病3.5~5.5重度骨髓型急性放射病5.5~8.0极重度骨髓型急性放射病第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期日三、电离辐射出血综合征

放射损伤出血的时间、部位、严重程度以及对机体影响方面均有一定的规律性，故又称为电离辐射出血综合征（ionizingradiationbleedingsyndrome）主要原因之一急性放射损伤出血电离辐射对机体造成损伤主要症状之一

正常机体血液中存在着凝血和抗凝血因子，两类因子保持着动态平衡，在完整的血管系统内，血液始终处于流动状态，血液循环得以进行。第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

血凝:血液由流动状态变成胶冻状血块的过程称为血凝。

典型的急性放射病出血多发生在极期之前，出血部位主要在皮肤和粘膜，出血的严重程度与照剂量成正比，严重的患者出血可遍及全身，包括内脏器官大出血等.

广泛的大量出血，加速了贫血的发生，由于患者造血功能已严重抑制，造血器官的结构破坏，各种细胞的生成已陷于停滞，终致贫血。第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。这个过程被称为凝血。它们部分由肝生成。可以为香豆素所抑制。为统一命名，世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字编号，有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII等，因子XIII以后被发现的凝血因子，经过多年验证，认为对于凝血功能，无决定性的影响，不再列入凝血因子的编号。因子VI事实上是活化的第五因子，已经取消因子VI的命名。第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期日电离辐射所致出血综合征的主要原因是：1.凝血功能障碍；2.血管通透性增加；3血管脆性增加；

照射后凝血障碍的主要原因是由于血小板减少所致的血小板第三因子缺乏，然后又造成凝血物质生成不足。毛细血管脆性增加是指其坚韧性减低，易破坏性增高。其发生原因:①是放射线对毛细血管内皮细胞的直接破坏作用；第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期日③尚有循环中透明质酸酶活性的增高，使血管壁内皮细胞间粘合质（透明质酸）被分解，以及照射后神经调节失去平衡，血管紧张性降低等，从而引起毛细血管脆性增高④血小板数量和质量的改变②照射后组织细胞崩解，析出组胺或类组胺物质引起小血管扩张等，造成肝解毒功能受损，毒性物质在体内集聚。起主导环节是血小板的数量和功能低下血小板的改变表现为：A、血小板数量减少第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

由于骨髓造血抑制、巨细胞再生障碍，使血小板生成停滞，当外周血小板数低于5×1010/L时，出血分布广泛，严重的出血，如咯血、尿血、衄血、黑便等均可出现。

衄血：凡非外伤所致的某些部位的外部出血证。包括眼衄、耳衄、鼻衄、齿衄、舌衄、肌衄等，

发生在血小板明显减少之前，照射数小时后，就可见到血小板有血小板“左移”现象，即在血液中出现幼稚型血小板。照射后4~5天可见巨型血小板、成熟衰老型血小板，反映了生成血小板功能障碍。B、血小板形态的改变第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

这种血小板质量的低下是骨髓巨核细胞系造血功能异常所致。

巨型血小板

巨型血小板：直径可达7～30μm，比红细胞还大，有时甚至会误认为点彩红细胞或淋巴细胞。有的外形不规则，呈椭圆、杆状、带状等，有的拉得较长、粗细不均。第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

照射后血小板数量减少，结构损伤，血小板各因子不足，血块退缩不良，甚至血液不能凝固。由于血小板第三因子缺乏，导致凝血过程第一阶段受阻，凝血酶原消耗减少，凝血过程障碍。C、血小板凝血功能障碍5-羟色胺是缩血管物质，同时还可以提高毛细血管壁的坚韧性及降低通透性，并能拮抗血浆中的抗凝血物质，加速纤维蛋白的形成，促进凝血过程。由于射线对血小板数量和形态的损伤，血小板携带的5-羟色胺的功能障碍，失去正常的依附场所而被分解，加重出血倾向。D、血小板携带5-羟色胺功能障碍第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

血小板在正常血流中保持与血管壁的直接接触，对血管壁发挥机械的保护作用，同时血小板携带的5-羟色胺对维持血管壁的正常通透性和坚韧性也有一定的作用。当血小板减少且功能不全时，这时保护血管的正常作用减弱，血管壁通透性和脆性因而增高，易使血液中有形成分漏出。E、血小板对毛细血管的保护作用减弱

电离辐射对纤维蛋白溶解系统的影响，使纤维蛋白溶解酶活性增高，以及放射损伤并发的感染等均可以加重出血症状。第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期日四、造血系统辐射损伤的近气和远期效应

倘若损伤不重、治疗及时恰当，机体可望恢复，但辐射可能导致造血系统远期效应的发生和发展，如诱发白血病等，仍是危及健康和生命的难题。

人体在中等剂量放射线作用下，首先遭受损伤并危及生命的是以骨髓为主的造血器官，此时造血功能出现严重受抑制，出现造血系统的早期辐射效应。

除了造血干细胞、祖细胞增殖分裂受抑制，造血微循环调节失衡，血细胞来源功能均有所降低。在放射病的极期极易并发感染和出血，严重者可致死亡。第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

骨髓型放射病的临床过程有明显的阶段性，可划分为初期、假愈期、极期和恢复期。

极期的标志是；体温升高，食欲降低，呕吐腹泻和全身衰竭。进入极期，病情急剧恶化，是各种症状的顶峰阶段，治疗不力者多于此期死亡。

（一）造血系统辐射损伤的近期效应

不同剂量放射线作用后，造血器官中各类细胞和血管等的变化类型基本相同，但其损伤程度可因受照射剂量、时间、射线能量、照射方式、机体内在特点的不同而不同，使其病变的范围、严重程度、发展速度、和恢复时间上都有一定的差异。第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

机体如能顺利通过早期辐射效应而进入恢复期，造血干细胞一旦开始再生，就能以很快的速度增长，成为造血重建的细胞来源。

造血微环境具有调节造血、生成并传递造血因子信息，以及在构成血细胞成分等方面有重要作用，但造血微环境受到放射损伤后恢复较为缓慢，尤其是小血管和毛细血管的纤维化改变，表现为该造血器官局部功能持续低下，而使得造血功能不能完全恢复正常，甚至发展其他并发症。

造血微环境的作用支持和调节造血细胞生长发育的内环境称为造血微环境，主要由三个部分组成：基质细胞、造血生长因子、细胞外基质

第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期日(二)造血系统辐射损伤的远期效应

如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得以恢复，而在一段时间内无严重血液学改变。

放射线最初破坏机体内在的正常造血系统后，造血干细胞被迫提高增值速率，加速干细胞、祖细胞和骨髓前体细胞的分裂、分化和成熟，这些反应可以满足机体在当时对血细胞生成的迫切需要。

但造血干细胞长期处于较高或异常的增殖活动，缺乏必要的休整修复的时间，其后果可能是：第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期日4.微血管壁纤维化，微循环不畅。这些后果最终可诱发再生障碍性贫血、骨髓纤维化、白血病的远期效应出现，再次危害健康。1.造成血干细胞增殖衰退，即干细胞老化；2.无效造血增加，即造血干细胞、祖细胞及幼稚细胞增生活跃，而外周血细胞没有相应增多；3.造血干细胞的DNA损伤未能正确或及时修复，导致基因突变形成突变干细胞；五、骨髓造血损伤的靶分子基础第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期日五、骨髓造血损伤的靶分子基础DNA碱基损伤或脱落将导致密码的改变及基因的点突变，这时经转录和翻译所产生的蛋白质和酶功能异常，不仅使细胞功能无法执行，而且可致细胞突变或癌变。DNA、细胞膜等作为辐射作用的敏感靶分子，在辐射时极易发生结构的改变。

照射后差异表达基因涉及细胞的凋亡、细胞周期、免疫和应激、核酸、转运蛋白和通道蛋白等多方面，其中以信号转导和免疫应激相关基因所占比例较多，反映出辐射对细胞损伤的多靶点、多层次及多通路的特点。第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期日第二节电离辐射对免疫系统的影响一、免疫系统的组成及功能特点机体的免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子组成中枢免疫器官(腺和骨髓）外周免疫器官（淋巴结和脾等）淋巴细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞）抗原呈递细胞（主要含吞噬细胞）粒细胞等其他细胞补体淋巴因子单核细胞因子胸腺素等第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

它们除了具有吞噬、清除病原体等抗原性异物的功能之外，还具有分泌多种细胞因子、介导炎症等多种功能。吞噬细胞有单核吞噬细胞和粒细胞两大类。

游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystemMPS）。单核巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞，在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。单核吞噬细胞第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK细胞）来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。是具有天然杀伤功能和ADCC效应的淋巴细胞。

中性粒细胞在抗胞外菌的感染中发挥着重要作用；而巨噬细胞是介导固有免疫与特异性免疫之间的桥梁，在机体的特异性免疫应答过程中发挥着重要作用。中性粒细胞第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期日第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期日NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T淋巴细胞、B淋巴细胞的一类淋巴样细胞；可表达多种表面标志，无需抗原预先致敏就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞。

淋巴祖细胞在胸腺分泌的趋化因子作用下进入胸腺，在胸腺的微环境影响下分化成熟为胸腺依赖性淋巴细胞（T淋巴细胞），然后进入外周免疫器官，介导细胞免疫。

它负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫应答发挥辅助功能。被艾滋病病毒感染的T细胞CTL杀伤病毒感染的靶细胞第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期日B淋巴细胞的发生及分化可分为两个阶段：骨髓内分化阶段是淋巴祖细胞到原B淋巴细胞，然后分化成前B淋巴细胞，最后成熟为骨髓依赖性淋巴细胞（B淋巴细胞），进入外周免疫器官；骨髓外分化阶段是在抗原的刺激下，B淋巴细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌特异性抗体，然后介导体液免疫应答。第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期日二、免疫系统的放射敏感性

辐射引起免疫系统内的不同组织、不同细胞成分和不同免疫反应的放射敏感性存在明显的差异，免疫系统的放射敏感性的规律是：淋巴样组织对辐射敏感，敏感性由强导弱的排序为：

B淋巴细胞>T淋巴细胞潜在免疫活性细胞>激活免疫活性细胞>成熟免疫效应细胞淋巴结、脾系统>骨髓系统体液免疫系统>细胞免疫系统1.免疫器官的放射敏感性第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

胸腺是机体的中枢免疫器官之一，淋巴细胞在此发育、分化、成熟。胸腺对辐射十分敏感

脾是重要的外周免疫器官，其细胞成分较胸腺复杂，但其有核细胞的辐射反应与胸腺类似。在0.5~6Gy全身照射后，多数免疫学参数呈线性下降。

淋巴样组织对辐射十分敏感，有人观察到0.05Gy就足以引起其改变。

胸腺和脾的间质成分抗辐射性较高，因而为存活或外来的干细胞的恢复提供了适宜的微环境刺激。2.免疫细胞的放射敏感性第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

免疫细胞是复杂的非均质群体，不同细胞成分的放射敏感性差异很大。巨噬细胞、NK细胞和成熟粒细胞属于放射抗性较高的细胞，可分别耐受100、20、10Gy的体外照射。

胸腺细胞对射线十分敏感，但胸腺细胞各亚群的放射敏感性却有明显的差别，CD4+CD8+细胞放射敏感性最高，CD4-CD8-细胞次之，CD4+细胞放射敏感性较低。

造血前体细胞和B淋巴细胞属于放射敏感性较高的细胞，但B淋巴细胞经抗原刺激转化成浆细胞后，则可耐受60~90Gy的照射。

外周血液的成熟细胞以淋巴细胞对电离辐射最敏感，其中B淋巴细胞的敏感性又高于T淋巴细胞。第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期日T淋巴细胞为非均质群体。激活的淋巴细胞放射敏感性的降低随时间而变化，经数日后恢复到原先状态，可见淋巴细胞的不同亚组之间存在放射敏感性差异，其功能状态又可明显影响放射敏感性的水平。3.细胞表面分子表达的辐射反应T淋巴细胞的TCR-CD3与APC的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽的相互作用提供免疫激活的第一信号；T淋巴细胞的功能激活依赖于抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用。第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

免疫系统受电离辐射作用后，免疫触突中APC和淋巴细胞总数（TLC）对不同剂量辐射的反应各有其特点，决定免疫反应发展方向的主要是T淋巴细胞的辐射效应。

同时需要T淋巴细胞的CD28与APC的CD80/86的共刺激提供第二信号，才能实现T淋巴细胞向效应细胞的转化和克隆扩增，实现辅助性T细胞（TH）和细胞毒性T细胞（CTL）的特异功能和免疫记忆。

机体对微生物的入侵或抗原性物质的引入发生特异性免疫反应，包括体液和细胞免疫。第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

致死剂量全身照射后，体液免疫反应和细胞免疫反应均受到抑制，但体液免疫（抗体形成）反应的放射敏感性高于细胞免疫反应[包括迟发型超敏反应（DTH）和细胞毒活性]。抗体形成反应分初次反应和二次反应，前者的放射敏感性高于后者。三、急性全身照射的免疫效应

急性全身照射对免疫功能的影响取决于照射剂量，一般在0.5Gy以上的剂量照射即可显示免疫的抑制作用，剂量愈大，抑制程度愈深，抑制持续时间愈久，半数致死剂量以上的照射可出现免疫功能的全面抑制。下图是小鼠全身照射后胸腺细胞等效应与剂量效应的关系。第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期日(一)对固有免疫系统（非特异性免疫）的抑制导致菌血症和毒血症的重要因素许多成分严重受抑制皮肤黏膜的屏障作用下降阻挡及杀灭微生物的功能削弱致死剂量照射后的先天免疫在更大剂量照射后肠道上皮细胞大量凋亡、绒毛裸露，使肠壁通透性增高成为第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期日增加了细菌播散的机会急性放射损伤时炎症灶白细胞游出减少，炎症灶屏障功能减弱肉芽形成不良组织坏死加重炎症反应异常常表现因此其特征机体的炎症反应缺乏细胞反应和坏死特征

各种吞噬细胞均易受大剂量急性照射的损伤，此时中性粒细胞的吞噬率下降，下降幅度随剂量而增大，单核巨噬细胞系统的吞噬作用、消化功能和增殖反应在急性放射损伤时均受到抑制，其阻留和清除细菌的功能下降。第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期日(二)对获得性免疫（特异性免疫）应答的抑制

具有抗原特异性，主要由抗原刺激诱导的特异抗体形成和特异细胞毒活性组成，大剂量急性放射损伤时淋巴细胞迅速减少，在第1d就达到极低点，因此照射后接受抗原刺激引起的特异性免疫反应严重抑制。

剂量率效应在低LET辐射作用时比较明显，抗体反应的抑制程度随剂量率上升而加大。高LET辐射（如中子）照射后则剂量率影响不大。

抗体形成涉及APC（抗原呈递细胞）与T淋巴细胞，B淋巴细胞的协调作用。APC能将抗原处理并传递给Ｔ淋巴细胞的一类细胞，这类细胞的放射敏感性较高，第四十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期日

未经抗原刺激的Ｂ淋巴细胞对辐射十分敏感，受抗原激活后其放射敏感性降低，当其转为浆细胞（抗体分泌细胞）后则有很高的放射抗性，

大剂量急性照射后，Ｂ淋巴细胞迅速减少，于24h降至最低值，2-3h内维持于极低水平。因此，在照射后这一段时间内感受抗原刺激的细胞很少，抗体形成反应严重受抑制。

经过这一阶段后，造血及淋巴组织中存留的干细胞开始产生新的淋巴细胞，抗体形成反应亦随之逐渐恢复。若注射抗原后接受照射，由于激活的淋巴细胞逐渐增多，其放射敏感性较低，故抗体形成反应受抑制程度亦较轻。当剂量较小时，注射抗原后接受照射甚至可刺激抗体形