肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学-m

肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学

Onco-cardiologyandCardio-oncology

12021/5/9肿瘤幸存者的心脏毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍）在肿瘤幸存者的长期随访中，心血管并发症的发生率远高于对照组ArmstrongGT,OeffigerKC,ChenYetal.J.Clin.Oncol.31(29),3673–3680(2013)22021/5/9肿瘤细胞死亡心血管疾病肿瘤治疗化疗放疗靶向治疗免疫治疗血管毒性高血压血栓形成外周血管疾病心脏毒性左心功能不全心脏衰竭心律失常心肌炎心包疾病肿瘤所致心脏病变心脏转移恶液质所致心脏淀粉样变性类癌心脏病心脏肿瘤黏液瘤脂肪瘤横纹肌瘤

肉瘤原发性淋巴瘤发生肿瘤和心血管疾病共同危险因素遗传易感性、肥胖、吸烟、高脂血症、糖尿病、久坐、老年预防和治疗A:Accessment;Aspirin;ACEIB:blood-pressureconctrol;Beta-blockerC:Cholesterollowering,CigarettecessationD:Diet;Doseofchemotherapy;DiabetesmanagementE:Exercise;Echocardiography肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学32021/5/9内容提要肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理42021/5/9常见心脏不良事件52021/5/9常见心脏不良事件62021/5/9抗肿瘤药物心脏毒性定义抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。具有以下一项或多项特征：LVEF降低的心肌病，整体功能降低或室间隔运动显著下降;有充血性心力衰竭相关症状;充血性心力衰竭相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等;LVEF较基线值降低至少5%至绝对值＜55%，伴有充血性心力衰竭症状或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，不伴随症状或体征。72021/5/9药物发生率（%）药物发生率（%）蒽环类（剂量依赖性）烷化剂阿霉素400mg/m2550mg/m2700mg/m23-57-2618-48-环磷酰胺7-28-表阿霉素（>900mgm2）0.9-11.4异环磷酰胺<10g/m212.5-16g/m20.517-去甲柔红霉素（>90mg/m2）5-18蛋白酶抑制剂-脂质体阿霉素（>900mg/m2）2-舒尼替尼2.7-19单抗-帕唑帕尼7-11-曲妥珠单抗单药时为3-8%，与蒽环类联用时可达27%-索拉非尼4-8-贝伐珠单抗1.6-4-拉帕替尼0.2-1.5-帕托珠单抗0.7-1.2-伊马替尼0.2-2.7抗微管药物-多西他赛2.3-13-紫杉醇<182021/5/9辅助化疗常用方案（1/3）

方案剂量用药时间及周期AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4方案剂量用药时间及周期

AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12

EC-wP

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×1292021/5/9辅助化疗常用方案（2/3）

剂量密集型EC-P（所有周期均预防性应用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4剂量密集型AC-P（所有周期均预防性应用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

序贯

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4方案剂量用药时间及周期AC

多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

EC

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

TC多西他赛（T）75mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1

方案剂量用药时间及周期102021/5/9辅助化疗常用方案（3/3）

方案剂量用药时间及周期TAC（所有周期均预防性应用CSF）多西他赛（T）75mg/m2d11/21d×6多柔比星（A）50mg/m2d1

环磷酰胺（C）500mg/m2d1

FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d×3表柔比星（E）100mg/m2d1

环磷酰胺（C）500mg/m2d1

序贯

多西他赛（T）80-100mg/m2d11/21d×3112021/5/9复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案方案剂量用药时间时间及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d

或80mg/m2d11/7d多西他赛75mg/m2d11/21d白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2d11/21d

或100～150mg/m2d1、8、151/28d卡培他滨1000mg/m2，bidd1～141/21d吉西他滨1000mg/m2d11/7d长春瑞滨25mg/m2d11/7d表柔比星60～90mg/m2d11/21d多柔比星60～75mg/m2d11/21d122021/5/9复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案方案剂量用药时间时间及周期TX

多西他赛（T）75mg/m2d11/21d卡培他滨（X）1000mg/m2，bidd1～14

NX

长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他滨（X）1000mg/m2

，bidd1～14

NP

长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d顺铂（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d顺铂（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d卡铂（P）AUC2d1、8

132021/5/9常用化疗药物心脏毒性的表现和机制蒽环类剂量依赖性、进展性、不可逆性临床表现：急性：主要表现为心脏节律失常，患者心电图的变化有非特异性的ST段抬高、T波异常或Q-T间期延长等，患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。慢性：常发生在化疗结束1年内，临床最为常见，主要表现为左心室功能障碍。迟发性：常在化疗1年后或数年后发生，主要表现是由于心肌纤维数量减少，肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等。

142021/5/9机制：蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基，增加氧化应激，导致DNA、蛋白及脂质的损害导致心肌细胞的钙超载导致心肌细胞线粒体损伤导致心肌细胞凋亡Vejpongsa,P.andE.T.Yeh(2014).JAmCollCardiol64(9):938-945.152021/5/9曲妥珠单抗全球第一个临床使用的针对ErbB2受体的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。主要表现为无症状性LVEF下降及慢性心力衰竭。

162021/5/9ERBB2蛋白存在于心肌细胞上，调控着心脏对于应激的反应。ERBB4与ERBB2蛋白发生交联二聚体化，抑制其下游信号传导通路，可导致心肌细胞凋亡Cote,G.M.,etal.(2012).NEnglJMed367(22):2150-2153.172021/5/9内容提要肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理182021/5/9超声心动图优点：简单经济可评估LVEF、瓣膜和心包无射线和造影剂暴露缺点：观察者误差晚期心脏结构不可逆改变192021/5/9其他影像学检查临床表现超声心动图心脏MRI心脏CT核素心肌显像冠脉疾病/+++++++左心收缩性功能障碍+++++++/++++左心舒张性功能障碍++++/++心肌纤维化/++++//瓣膜疾病++++++//心包疾病++++++/心肌炎/++++//心肌细胞活性判断/+++/++++202021/5/9筛查什么样的病人可能出现心脏毒性？诊断早期发现和监测心脏毒性干预何时给予预防和治疗？判断预后什么样的病人可能出现不良预后？精准诊疗212021/5/9生物标志物222021/5/9心肌肌钙蛋白（cardiactroponin，cTn）特异性分布于心肌细胞中，心肌损伤后释放入血，4h后开始升高，持续7～14d。接受高剂量化学药物治疗后72h内可出现cTn升高而不伴随明显的临床症状。

232021/5/9703位肿瘤病人cTnI检测超声心动图每周期化疗后3天化疗前最后1次化疗后1月最后1次化疗后1月3月6月12月高剂量化疗Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.242021/5/9cTnI可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志物。

cTnI阳性提示化疗可能导致心脏毒性损伤（敏感性为84%）cTnI持续阴性提示心脏毒性损伤可能性极低（敏感性为99%）

n=63n=145n=4950.08化疗后3天化疗后1月84%(p<0.001）37%(p<0.001）1%Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.252021/5/9251位乳腺癌病人cTnI检测超声心动图每周期治疗后治疗前治疗结束后1年内每3月复查之后每半年复查曲妥珠单抗为基础的治疗治疗前曲妥珠单抗诱导性心脏毒性(TIC)定义：LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)治疗期间每3月复查发生TIC停止曲妥珠单抗治疗给予依那普利+卡维地洛治疗心衰治疗期间前3月每月复查Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.262021/5/9接受曲妥珠单抗治疗的251例乳腺癌患者中，心脏毒性(TIC，LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)发生率为17%；其中62%伴有cTnI升高；与cTnI阴性相比，cTnI阳性（>0.08ng/ml）患者TIC发生率更高（62%vs5%，

p<0.001）。60%的TIC患者在停药和给予依那普利和卡维地洛治疗后LVEF可恢复（LVEF上升>50%）。没有恢复的病人均伴有TnI升高。cTnI阳性是TIC和LVEF不能恢复的唯一独立预测因子（HR=22.9;95%CI,11.6to45.5;P<001和(HR,=2.88;95%CI,1.78to4.65;P<001)

Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.272021/5/9B型脑钠肽(BNP)与N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)

心室肌细胞合成的BNP前体(proBNP)经酶切生成氨基末端-proBNP(NT-proBNP)和BNP，并释放入血。心力衰竭时，心室体积增大或压力增加促使心肌细胞分泌大量BNP和NT-proBNP，其血清水平与LVEF及心力衰竭程度有一定的相关性。

282021/5/9119名接受蒽环类治疗的病人中，11名（10.1%）在1年随访期内出现心脏事件；在发生心脏事件的病人中，每周期蒽环类治疗前和治疗后24小时内BNP水平明显高于无心脏事件病人；所有发生心脏事件的病人在心脏事件发生前至少出现过1次BNP>100pg/ml；BNP可作为蒽环类药物心脏毒性的早期预测指标有心脏事件无心脏事件有心脏事件无心脏事件BNP

levelBNP

levelLenihan,D.J.,etal.(2016).JCardFail22(6):433-438.292021/5/9100名接受蒽环类治疗的病人中，平均BNP水平在治疗过程和1年随访期中没有明显变化；13名化疗一周期后出现BNP暂时性升高的病人没有发生心脏功能障碍；

不支持BNP作为监测蒽环类药物心脏毒性的标志物。NT-proBNP没有预测作用。Dodos,F.,etal.(2008).ClinResCardiol97(5):318-326.Ky,B.,etal.(2014).JAmCollCardiol63(8):809-816.302021/5/9对78例接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行标志物检测化疗后髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用。TnI和MPO联合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性。

其他新兴生物标志物Ky,B.,etal.(2014).JAmCollCardiol63(8):809-816.312021/5/9内容提要肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理322021/5/9治疗前心脏危险因素抗肿瘤药物危险因素基线评估影像学：超声心动图生物标志物：cTn，BNP低风险中高风险开始化疗进一步评估预防和干预调整化疗方案？332021/5/9危险因素评估心脏病史危险因素左心功能不全或心衰冠心病扩张性/限制性心肌病严重心律不齐抗肿瘤药物危险因素高剂量蒽环类药物：>200mg/m2心脏毒性药物使用史联合应用蒽环类和曲妥珠单抗胸部放疗或纵隔放疗史其他心血管危险因素年龄：蒽环类：>65岁；赫赛汀：<18岁或>50岁高血压糖尿病高脂血症家族遗传性心脏病史生活方式危险因素肥胖吸烟、饮酒史久坐342021/5/9药物预防右丙亚胺双内酰亚胺类化合物，是一种生物活化铁螯合剂，能络合与蒽环类药结合的铁，去除蒽环—铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。适用于转移性肿瘤患者使用高剂量蒽环类药物（>300mg/m2的阿霉素或>540mg/m2的表阿霉素）

352021/5/9537例接受包含累积剂量高达360mg/m2阿霉素的抗肿瘤化疗方案的ALL或NHL儿童。联合化疗方案不降低抗肿瘤疗效，不增加毒副反应的发生率，不增加包含阿霉素的化疗方案相关的继发肿瘤的发生率。右丙亚胺具有心脏保护作用。左心室缩短分数左心室壁厚度左心室厚度面积比无事件生存率继发肿瘤累积发生率Asselin,B.L.,etal.(2016).JClinOncol34(8):854-862.DOX+DRZDOX362021/5/9接受高剂量化疗且cTnI早期升高（化疗后3天）的病人（n=114）R依那普利组（化疗结束1个月后开始治疗并持续1年）

安慰剂

心功能评估（化疗开始前以及化疗结束后

1、3、6和12个月）

ACEI/ARB治疗组LVEF均正常，无干预组约43%的患者LVEF降幅超过10%。1年随访期中治疗组cTnI升高的比例低于同期的对照组。

早期使用依那普利干预高风险人群有助于预防心脏毒性损伤。

Cardinale,D.,etal.(2006).Circulation114(23):2474-2481.TnI（+/-）TnI（+/+）cTnI（化疗结束后1月）372021/5/9接受AC治疗后出现心脏毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人（n=201）依那普利+卡维地洛

LVEF评估（前3月每月1次，之后2年内每3月1次，之后每半年1次，中位随访时间36±27月）

完全反应：LVEF恢复至正常值（>50%）部分反应：LVEF绝对值上升>10%但未达到正常值无反应：LVEF绝对值上升<10%且未达到正常值201名接受AC治疗后出现心脏毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人，给予依那普利（必要时联合卡维地洛）治疗Cardinale,D.,etal.(2010