辩证解读指南认识安全达标纪立农

（优选）辩证解读指南认识安全达标纪立农当前第1页\共有53页\编于星期三\15点指南的演变

教科书、个人见解、指南●观点:个人➡群体➡共识●证据:个人经验➡群体经验➡临床研究➡系统评价●资金支持:一个公司➡多个公司➡学会/政府➡独立委员会●发行物:教科书➡局部的治疗方案➡取得共识的指南➡基于循证医学证据的指南当前第2页\共有53页\编于星期三\15点BestPracticeGuidelines(BPG)“Systematicallydevelopedstatements＊(basedonbestavailableevidence)toassistpractitionerandpatientdecisionsaboutappropriatehealthcareforspecificclinical(practice)circumstances”

(Field&Lohr,1990)当前第3页\共有53页\编于星期三\15点GoalsforBestPracticesguideline总目标：提高保健水平减少偏差—提供标准治疗将临床证据转变为临床实践帮助临床决策停止无效或有害的治疗方法减少花费发现需要研究的方向Drug：off-labelusePractice：off-guidelinepractice当前第4页\共有53页\编于星期三\15点指南的作用guideline疗效/安全性明确费用/效应比合适循证证据支持？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？当前第5页\共有53页\编于星期三\15点血糖控制目标的演变欧洲糖尿病指南首个1997198920042006200820052007ADA1A1C<7%IDF2A1C<6.5%ADA&EASD共识3A1C≥7.0%是启动治疗和调整治疗的标准中国指南4A1C<6.5%更个体化的血糖控制目标1DiabetesCare2004;27(Suppl.1):S15-34;2IDFguideline2005;3DiabetesCare2006;29(8):1963-72;4中华内分泌代谢杂志2007;24(2a):1-22.当前第6页\共有53页\编于星期三\15点胰岛素治疗方案的变更2006ADA&EASD4首次突出强调基础胰岛素的重要地位IDF-WPR（2005）/2007中国指南强调基础胰岛素是首选的联合用药2009ADA&EASD6强调尽早启用基础胰岛素首次提出充分验证的核心治疗方案强调早期联合、个体化治疗及时启用胰岛素1IDFguideline2005;2GOLD2005;3IDF-WPR2005;4DiabetesCare2006;29(8):1963-72;5中华内分泌代谢杂志2007;24(2a):1-22;6DiabetesCare.2009;32(1):193-203.当前第7页\共有53页\编于星期三\15点2005全球专家共识(GOLD)

提出早期干预，早期联合口服降糖药+

基础胰岛素口服降糖药+

每日多次胰岛素注射饮食和锻炼单一口服降糖药治疗单一口服降糖药治疗剂量递增口服降糖药联合治疗糖尿病病程<5年HbA1C

(%)HbA1C=7%HbA1C=6.5%1098762005GOLD当前第8页\共有53页\编于星期三\15点2005IDF–WPR

关于启用胰岛素的指导当运动、饮食控制及口服降糖药均不能很好地控制血糖时，应及时考虑补充基础胰岛素2005IDF–WPR继续口服降糖药睡前使用一次中效或长效胰岛素初始剂量0.2U/kg体重监测空腹血糖目标是控制空腹血糖在4-8mmol/L（72-144mg/dL）（应个体化）每3-4天调整胰岛素剂量，增减幅度为每次2-4U，直至空腹血糖达标当前第9页\共有53页\编于星期三\15点ADA&EASD共识(2006)DiabetesCare2006;29(8):1963-72.

aA1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1C≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类

无低血糖HbA1C≥7%HbA1C≥7%HbA1C≥7%否是a否是a否是a+格列酮类b强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类bHbA1C≥7%HbA1C≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗

+二甲双胍+/−格列酮类+基础/强化胰岛素c首次突出强调基础胰岛素在治疗达标过程中的重要地位当前第10页\共有53页\编于星期三\15点超重或肥胖饮食，生活方式干预+二甲双胍加用下述一种或多种OADs：TZD、磺脲类、格列萘类、

-糖苷酶抑制剂开始胰岛素治疗3个月后A1C>6.5%

3个月后A1C>6.5%正常体重饮食，生活方式干预+下述一种或多种OADs：二甲双胍、TZD、磺脲类、格列萘类、

-糖苷酶抑制剂开始胰岛素治疗诊断中国2型糖尿病防治指南(2007)中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第11页\共有53页\编于星期三\15点中国2型糖尿病防治指南(2007)

胰岛素治疗的定位胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式基础胰岛素+餐时胰岛素中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第12页\共有53页\编于星期三\15点中国2型糖尿病防治指南(2007)

目前临床使用的不同胰岛素胰岛素制剂起效时间峰值时间短效胰岛素（RI）15~60min2~4h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2~12h2~3h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1~4h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25R)15min1.5~3h中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第13页\共有53页\编于星期三\15点中国2型糖尿病防治指南(2007)

胰岛素的起始治疗(1)1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗2型糖尿病患者在生活方式和OAD联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗一般经过最大剂量口服降糖药治疗后HbA1C仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。口服降糖药可以保留仅基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第14页\共有53页\编于星期三\15点中国2型糖尿病防治指南(2007)

胰岛素的起始治疗(2)对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第15页\共有53页\编于星期三\15点中国2型糖尿病防治指南(2007)

强调基础胰岛素的使用方法基础胰岛素包括中效或长效胰岛素基础胰岛素是OAD失效时OAD联合胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量为0.2U/kg体重根据FPG水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整1次，根据血糖的水平每次调整1-4U直至FPG达标如白天血糖不达标，可改为每天多次注射中国2型糖尿病防治指南(2007年)当前第16页\共有53页\编于星期三\15点ADA&EASD共识(2009)

ADA指南(2009)强调应遵循个体化原则治疗路线图更细化且贴近临床的用药建议将患者分为初始治疗和已经接受治疗两大类治疗方案分2级，一级方案是充分验证的核心治疗，二级方案为未充分验证的治疗再次突出强调了基础胰岛素在治疗达标过程中的重要地位，是充分验证的核心治疗DiabetesCare.2009;32(1):193-203.当前第17页\共有53页\编于星期三\15点ADA&EASD共识(2009)

ADA指南(2009)a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类*生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素第一步第二步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮无低血糖、水肿/CHF、骨丢失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b无低血糖、体重减轻、恶心呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a的治疗尚未充分验证次选核心治疗充分验证的首选

注：每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1C<7%，然后至少每6个月检测一次，A1C≥7%时干预方式应该改变。DiabetesCare.2009;32(1):193-203.当前第18页\共有53页\编于星期三\15点ADA&EASD共识(2009)

ADA指南(2009)DiabetesCare.2009;32(1):193-203.当前第19页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物（首选二甲双胍）基础胰岛素FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭DiabetesCare.2009;32(1):193-203.在基础胰岛素治疗的基础上逐渐餐时胰岛素FPG达标A1C不达标当前第20页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物（首选二甲双胍）基础胰岛素FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭DiabetesCare.2009;32(1):193-203.在基础胰岛素治疗的基础上逐渐餐时胰岛素FPG达标A1C不达标当前第21页\共有53页\编于星期三\15点1DiabetesCare2003;26(11):3080-6;265thADA(2005,Meneghini)10-LB;3DiabetesCare2005;28(2):254-9;4Lancet2008;371(9618):1073-84;5Diabetologia2006;49(3):442-51;6Diabetescare2005;28(2):260-5;

7DiabetesCare2007;30(6):1364-9.

TTT1

200340022

2005LAPTOP3

2005APOLLO4

2005LANMET5

2006INSIGHT6

2006INITIATE7

2007HbA1C(%)甘精胰岛素+OAD安全又达标A1C<7%的达标率为50%-60%当前第22页\共有53页\编于星期三\15点研究：甘精胰岛素优于NPHTreat-to-Target治疗达标研究(美国)1:2型糖尿病患者甘精胰岛素vs.NPH治疗国内研究(中国)2:

糖尿病治疗成本-效益分析甘精胰岛素vs.NPH1LeahyJetal.EASD2008,Abstract2-21-08-EASD;2穆攀伟、曾龙驿等，中华内分泌代谢杂志2006;22(4):315-8.当前第23页\共有53页\编于星期三\15点患者OADs治疗血糖控制不佳

HbA1C7.5%-10%继续OADs+睡前NPH胰岛素(n=389)继续OADs+睡前甘精胰岛素(n=367)24周治疗目标FPG:100mg/dl(5.5mmol/l)RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.

NPH=中性鱼精蛋白锌胰岛素;FPG=空腹血糖;OADs=口服降糖药.Treat-to-Target研究设计当前第24页\共有53页\编于星期三\15点患者(%)NPHP<0.05甘精胰岛素n=756RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.26.7%33.2%+25%20353025甘精胰岛素较NPH

使更多患者安全达标“安全达标”：即终点时HbA1C<7%，且没有证实的夜间低血糖。当前第25页\共有53页\编于星期三\15点证实的低血糖:血糖<4.0mmol/LRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6甘精胰岛素较NPH更少低血糖P<0.005-28%甘精胰岛素+OAD组(N=367)NPH+OAD组(N=389)9.212.905101520证实性低血糖事件：事件/患者-年当前第26页\共有53页\编于星期三\15点Treat-to-Target：结论与NPH相比，2型糖尿病患者使用甘精胰岛素治疗：更多患者安全达标更少低血糖事件当前第27页\共有53页\编于星期三\15点甘精胰岛素：

简单的2-4-6-8剂量调整方案FBG<5.6mmol/L(100mg/dL)从每天0.2IU/kg或10IU甘精胰岛素开始，每周调整剂量连续六天自我监测FBG,无严重低血糖或即时血糖≤72mg/dL(4.0mmol/L)≥10.0mmol/L(≥180mg/dL)7.8-9.9mmol/L(140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L(120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L(100-119mg/dL)调整剂量（IU/日）+8+6+4+2RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.当前第28页\共有53页\编于星期三\15点甘精胰岛素：

医生授权，病人放心操作的

1-2-3剂量调整方案首先锁定空腹血糖FBG到100mg/dLFBG5.6mmol/L

100mg/dl每次增加2

IU每3天一次起始剂量3天＋2IU3天3天3天3天＋2IU＋2IU＋2IU＋2IU如果连续3天FBG＞100mg/dL，剂量增加2IU时间剂量(IU/天)Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,2006,49(3);442-451当前第29页\共有53页\编于星期三\15点积极调整甘精胰岛素剂量1Diabet.Med.2006;23(7):736-42;2DiabetesCare2003;26(11):3080-6;3Diabetologia2006;49(3):442-51;4Diabetescare2005;28(2):260-5;

5DiabetesCare2007;30(6):1364-9.临床研究FPG目标终点甘精胰岛素剂量(IU/kg)A1C下降幅度INSIGHT1≤100mg/dL0.41±0.28-1.64%Treat-to-Target2≤100mg/dL0.48±0.01-1.65%LANMET34.0-5.5mmol/L0.69±0.05-2.36%INITIATE4vs.Mix3080-110mg/dL0.55±0.27-2.4%INITIATE5≤100mg/dL个人组:0.64±0.05

集体组:0.60±0.05-2.0%锁定FBG正常化目标，积极调整甘精胰岛素剂量至0.4-0.7IU/kg当前第30页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物（首选二甲双胍）基础胰岛素FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭DiabetesCare.2009;32(1):193-203.在基础胰岛素治疗的基础上逐渐餐时胰岛素FPG达标A1C不达标当前第31页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物（首选二甲双胍）基础胰岛素FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭DiabetesCare.2009;32(1):193-203.基础+追加FPG达标A1C不达标基础+多次餐前当前第32页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物基础加用基础胰岛素并逐渐上调剂量基础-追加正餐前加用餐时胰岛素基础-餐时根据需要加用餐时胰岛素FPG达标A1C不达标FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.当前第33页\共有53页\编于星期三\15点基础-追加策略当空腹血糖<100mg/dL（5.5mmol/L）而A1C>7%或由于出现夜间低血糖而不能继续增加基础胰岛素的剂量时，可以积极加用1针餐时胰岛素方法:根据连续3天的血糖测定结果，在餐后2h血糖最高的主餐前加1针速效胰岛素起始剂量为2-4IU，逐渐增加剂量，直至餐后2小时血糖<10mmol/L或下一餐前血糖<6.1mmol/L（睡前血糖<7.2mmol/L）。基础胰岛素剂量可以保持不变，或者精细调节维持空腹血糖在4.4-6.1mmol/L之间。(甘精胰岛素可以增加至0.4-0.7U/kg剂量)当前第34页\共有53页\编于星期三\15点OPAL：研究设计调整目标值：FBG≤100mg/dL；2hFBG≤135mg/dL。筛选期

1-3周入组前筛选

1-2周治疗期24周结束后随访1周分层主餐早餐入组标准2型糖尿病HbA1C>6.5%–≤9%已使用甘精胰岛素+OADs3个月以上FBG≤120mg/dL主餐组(N=154)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素早餐组(N=162)

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素随机晚餐午餐M.R.Lankischetal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2008;10:1178-85当前第35页\共有53页\编于星期三\15点OPAL：甘精胰岛素＋

1针早餐后谷赖胰岛素改善全天血糖M.R.Lankischetal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2008;10:1178-1185血糖(mmol/L)03:00午餐前空腹早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前*P<0.05；†P<0.0001**††††早餐后加1针谷赖当前第36页\共有53页\编于星期三\15点7.327.297.357.036.946.99678早餐前(n=162)正餐前(n=154)总体(n=316)基线终点P<0.0001P<0.0001P=nsP<0.0001HbA1C

降低

0.33%每治疗方案人数**正餐定义为导致餐后2小时血糖（PPBG）升高最明显的那一餐OPAL：甘精胰岛素

+1针谷赖胰岛素加快HbA1C达标M.R.Lankischetal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2008;10:1178-1185当前第37页\共有53页\编于星期三\15点OPAL：研究提示甘精胰岛素带来更好的患者治疗满意度和顺应性简单的基础追加（即足量基础胰岛素加一次餐时胰岛素）为糖尿病患者提供了更为理想的优化治疗方案。M.R.Lankischetal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2008;10:1178-1185当前第38页\共有53页\编于星期三\15点ELEONOR：研究设计研究目的：评价Telecare系统对于口服药失效的2型糖尿病患者是否有助于实现甘精胰岛素+谷赖胰岛素（Apidra®）1次注射的最优化多中心、开放、随机、平行对照、为期24周的临床研究共入组200名2型糖尿病患者患者服用一种或多种口服降糖药物，血糖控制欠佳(HbA1C8.9±0.9%)DelPratoSetal.EASD2008当前第39页\共有53页\编于星期三\15点ELEONOR：研究设计24周240名2型糖尿病患者FPG<126FPG<1268-16wksOptimization发现最高餐后血糖餐餐前加谷赖胰岛素(Apidra®)发现最高餐后血糖餐餐前加谷赖胰岛素(Apidra®)ScientificCommittee:S.DelPrato,A.Nicolucci,G.VespasianiCoordinatingInvestigator:S.DelPrato甘精胰岛素甘精胰岛素二甲双胍最大治疗剂量血糖监测电子传递，电话指导血糖监测+常规门诊调整当前第40页\共有53页\编于星期三\15点达到HbA1C<7.0的患者例数(%)51%55%P=NS组1组29.06.57.07.58.08.501236（周）HbA1C(%)ADA/EASD控制目标甘精胰岛素

+OAD甘精胰岛素+1次Apidra®+OAD仅4名患者出现

5次严重的低血糖ELEONOR：基础-追加

有效改善HbA1C，低血糖事件更少DelPratoSetal.EASD2008组1组2当前第41页\共有53页\编于星期三\15点ELEONOR：研究小结DelPratoetal.EASD2008,AbstractA-08-2874-EASD注射一次Apidra®可明显改善HbA1C绝大部分研究对象实现HbA1C<7%不导致具有临床意义的体重增加严重低血糖发生率很低基础-追加的给药方案更有弹性当前第42页\共有53页\编于星期三\15点基础-追加治疗策略研究小结肯定了基础-追加治疗策略的有效性既往接受甘精胰岛素+OAD治疗的2型糖尿病患者接受基础-追加治疗方案——每天正餐时增加注射1次Apidra®后，血糖控制得到显著改善此外，基础-追加治疗策略不导致具有临床意义的体重增加严重低血糖发生率很低胰岛素给药方案更有弹性当前第43页\共有53页\编于星期三\15点进行中的“基础-追加”临床研究研究设计目的牵头国家OPAL甘精胰岛素+OAD+谷赖胰岛素:早餐vs正餐早餐和主餐前注射的等效性德国OSIRIS甘精胰岛素+1,2,3x谷赖胰岛素+二甲双胍+/−磺脲类vs甘精胰岛素+3x谷赖胰岛素基础/基础追加策略

vs.基础–餐时大剂量GMA:

17国1-2-3甘精胰岛素+TZD+1x谷赖胰岛素vs甘精胰岛素+TZD+2x谷赖胰岛素vs甘精胰岛素+TZD+3x谷赖胰岛素加用谷赖胰岛素每天1次和每天2次及每天3次注射基础胰岛素同样安全美国ELEONOR甘精胰岛素+二甲双胍+1x谷赖胰岛素(血糖自我监测)vs甘精胰岛素+二甲双胍+1x谷赖胰岛素(采用Telecare支持系统自我监测血糖)Telecare支持基础胰岛素/基础追加意大利Proof-of-Concept甘精胰岛素+OADvs甘精胰岛素+1x谷赖胰岛素基础/基础最优化之后的基础追加策略的有效性美国/英国All-to-Target甘精胰岛素+1,2,3x谷赖胰岛素vs每天两次预混胰岛素基础/基础餐时vs.预混美国OPAL&ELEONOR首先发布结果(EASD2008)当前第44页\共有53页\编于星期三\15点2型糖尿病的个体化治疗方案生活方式调整口服降糖药物基础加用基础胰岛素并逐渐上调剂量基础-追加正餐前加用餐时胰岛素基础-餐时根据需要加用餐时胰岛素FPG达标A1C不达标FPG不达标A1C不达标A1C不达标-细胞功能进行性衰竭NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.当前第45页\共有53页\编于星期三\15点BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.基础-餐时是最符合晚期2型糖尿病

患者生理的胰岛素治疗方案胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224内源性胰岛素分泌理想的基础胰岛素理想的餐时胰岛素当前第46页\共有53页\编于星期三\15点8INS-AUC=胰岛素灌注率-曲线下面积INS-AUC0–2h:p<0.05vsRHI谷赖胰岛素0.15U/kgRHI0.15U/kg正常血糖葡萄糖钳夹试验:

谷赖胰岛素和RHI,

18名患者时间(小时)胰岛素(µU/ml)160080010862420名1型糖尿病患者葡萄糖灌注率(mg/kg/min)024时间(小时)13甘精胰岛素0.3U/kg4121620420LeporeMetal.Diabetes2000;49:2142-8;BeckerRHetal.DiabetesCare2007;30(10):2506-7甘精胰岛素和谷赖胰岛素

具有互补的生理特性当前第47页\共有53页\编于星期三\15点基础-追加、基础-餐时策略

优于多次预混胰岛素基础餐时策略多次预混胰岛素方案简单灵活，易操作复杂，不够灵活饮食及生活要求1.迎合饮食无规律人群2.迎合个体化生活方式，如不同的运动和饮食模式3.更少的低血糖1.需要固定饮食模式和时间2.严格的剂量调定血糖检测次数更少的血糖检测次数每天至少检测3-4次血糖注射频率每天两次注射开始每天两次注射开始当前第48页\共有53页\编于星期三\15点基础-餐时优于多次预混胰岛素一项在北美58个中心进行的为期24周的、随机、开放、有效对照试验研究374例甘精胰岛素（>30IU/d）联合口服药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者（A1C为7.5-12%，BMI<45kg/m2）随机给予甘精胰岛素+赖脯胰岛素或预混胰岛素（50:50和25:75）治疗DiabetesCare200