关注糖尿病治疗达标中的安全性

（优选）关注糖尿病治疗达标中的安全性当前第1页\共有30页\编于星期五\2点2008-2009

循证医学再次让低血糖成为关注热点NEnglJMed2008NEnglJMed2008NEnglJMed2009VADT当前第2页\共有30页\编于星期五\2点3项研究均无显著心血管收益的原因之一：低血糖

为什么3项研究均未显示出强化降糖治疗对于2型糖尿病心血管疾病的显著收益?原因之一：现行的治疗晚期2型糖尿病患者的策略可能导致不利于心血管疾病的后果(如低血糖、体重增加或其他代谢改变)DiabetesCare2009;32:187-192.当前第3页\共有30页\编于星期五\2点糖尿病：低血糖的发生率1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达70～80％新诊断T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3％Mohammad2006;24(3):115-21.当前第4页\共有30页\编于星期五\2点低血糖导致死亡率增加的生理基础数据来源：2008年EASD年会基底膜增厚血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化，最终导致血流弥散障碍糖尿病心肌细胞提及，肌纤维密度及线粒体均明显减少低血糖进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血糖尿病心肌微循环改变当前第5页\共有30页\编于星期五\2点低血糖：导致死亡率增加的基础Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31A=左室前臂 L=左室后壁 IP=左室前间壁非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)低血糖钳夹实验心肌葡萄糖摄取率3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖利用率umol/min/g%葡萄糖利用率及摄取率进一步降低诱发心血管事件低血糖2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低当前第6页\共有30页\编于星期五\2点低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者当前第7页\共有30页\编于星期五\2点总事件胸痛/心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*

症状性2610*4*

无症状性28—2高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖诱发心血管事件当前第8页\共有30页\编于星期五\2点CNS识别的脱敏作用近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险促进糖尿病肾病无意识性低血糖低血糖是DM心血管危害的始作俑者数据来源：2008年EASD年会当前第9页\共有30页\编于星期五\2点低血糖导致心血管损害的机制：

血液学反应&炎症反应DiabetesMetabResRev2008;24:353–363.血液动力学改变内皮素↑血管收缩血流速↑血流量↓毛细血管闭合VIII因子↑vWF↑血小板活化中性粒细胞活化CRP↑凝血激活内皮损伤血栓形成动脉粥样硬化血管并发症当前第10页\共有30页\编于星期五\2点血糖管理有效的低血糖管理,将带来更好的血糖控制低血糖管理高血糖管理当前第11页\共有30页\编于星期五\2点降糖药物与低血糖抗高血糖药：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖降血糖药：磺脲类可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素当前第12页\共有30页\编于星期五\2点内容ACCORDADVANCEVADT——关注糖尿病治疗达标中的安全性

磺脲类

——糖尿病治疗必不可少的武器二甲双胍

——糖尿病治疗的基石用药当前第13页\共有30页\编于星期五\2点第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮

生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

2008ADA/EASD专家共识当前第14页\共有30页\编于星期五\2点07中国2型糖尿病防治指南饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：

二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂超重/肥胖患者BMI≥24kg/m2

非超重患者BMI<24kg/m2加用胰岛素3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%当前第15页\共有30页\编于星期五\2点糖适平降糖作用的特点刺激胰岛β细胞，促进胰岛素释放与胰岛β细胞膜上的特异性磺脲类药物受体结合,通过降低β细胞膜K+通透性而致膜去极化，由此而激活Ca2+通道及内流以增加胰岛素释放。胰外作用，抑制肝糖产生，促进胰岛素介导的肝糖元合成增加胰岛素受体,强化胰岛素受体后作用,改善胰岛素受体后抵抗和增加组织对胰岛素的敏感性当前第16页\共有30页\编于星期五\2点肾脏排泄率低，不损伤肾功能糖适平®——95%经肝脏代谢代谢产物无活性对肝脏不造成损伤代谢产物仅有5%经肾脏排泄100%5%50%60~70%80~90%氯磺丙脲格列吡嗪格列齐特格列本脲格列喹酮糖适平®——WHO轻到中度肾功能不全2型糖尿病患者首选当前第17页\共有30页\编于星期五\2点二甲双胍——经过50年证实的降糖药(一)心血管保护作用(二)无肾脏不良反应(三)乳酸酸中毒发生率低(四)大剂量使用安全有效当前第18页\共有30页\编于星期五\2点(一)二甲双胍全面干预心血管危险因素血糖有效降低血糖，且低血糖发生率低血脂降低甘油三酯、总胆固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平体重控制体重血压降低血压血栓/纤溶提高纤溶活性，降低血小板聚集等内皮功能改善内皮功能IndianHeartJ2007,59:266当前第19页\共有30页\编于星期五\2点既往针对危险因素治疗的获益危险因素相对危险降低治疗药物LDL-C升高~20%-50%他汀1,2低HDL-C高TG~25%贝特3形成血栓危险性~15%-20%阿司匹林高血压~25%-44%ACEI/CCB/ARB高血糖39%二甲双胍321%(NS)磺脲/胰岛素3PyöräläK,PedersenTR,KjekshusJ,etal.DiabetesCare.1997;20:614-620.GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.Circulation.1998;98:2513-2519.GarberAJ.DiabetesObesMetab.2002;4(suppl1):S5-S12.当前第20页\共有30页\编于星期五\2点(二)二甲双胍不导致肾损害与基线相比的变化率（%）N=393当前第21页\共有30页\编于星期五\2点二甲双胍使乳酸氧化增加,不会造成乳酸酸中毒

151050

151050

乳酸转换为葡萄糖（µmol/kg/min）乳酸氧化（µmol/kg/min）使用前使用后使用前使用后二甲双胍(三)二甲双胍乳酸酸中毒发生率低当前第22页\共有30页\编于星期五\2点(四)大剂量使用安全有效

二甲双胍剂量和血糖反应空腹血糖HbA1C****************************P<0.05;**P<0.01;***P<0.001vsplacebo-20-40-60-80(mmol/L)(mg/dl)(%)AmJMed1997;102:491-7二甲双胍剂量二甲双胍剂量当前第23页\共有30页\编于星期五\2点胃肠道不良反应二甲双胍剂量频率停药%患者AmJMed1997;102:491-71000mg/d以上与剂量无关当前第24页\共有30页\编于星期五\2点二甲双胍普通制剂存在的问题突释现象：由于二甲双胍易溶于水，口服后药物迅速溶出，使局部药物浓度超过饱和浓度,刺激胃肠道粘膜。腹泻，便泌，恶心等不良反应发生率高达20％－30％。患者顺应性差：普通制剂半衰期短，须每日多次服用，患者顺应性差且血药浓度波动大。疗效更不稳定：当患者服药时间不恒定，漏服时，使疗效更不稳定。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289当前第25页\共有30页\编于星期五\2点卜可：

国际缓释工艺，优化双胍疗效

当前第26页\共有30页\编于星期五\2点多伦多药学技术研究所

双层亲水性凝胶缓释技术当前第27页\共有30页\编于星期五\2点胃肠更安全——降低胃肠道副作用平稳持久的血药浓度，减少了胃肠道粘膜的刺激作用，降低了胃肠道不良反应的发生。LawrenceBlondeetal.CurrentMedicalResearchandOpinion.Vol.20,No.4,2004,565-572当前第28页\共有30页\编于星期五\2点用法用量口服，进食时或餐后整片吞服（本品禁止嚼碎）。盐酸二甲双胍缓释片的常用初始剂量为0.5g/次，每日一次，晚饭时与食物同服。在