内分泌与代谢疾病的临床用药

糖尿病流行情况（全球）WHO2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。当前第1页\共有87页\编于星期四\16点中国糖尿病患病率逐年增长中国糖尿病防治指南中国糖尿病流行病学调查结果(患病率)患病率（%）当前第2页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病的临床用药当前第3页\共有87页\编于星期四\16点灾难！每10秒就有1个人死于糖尿病，同时在这10秒内就有2个人患糖尿病。

当前第4页\共有87页\编于星期四\16点关注糖尿病当前第5页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病Diabetesmellitus,DM临床表现诊断标准分型治疗当前第6页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病(diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性高血糖为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。定义当前第7页\共有87页\编于星期四\16点那些线索？当前第8页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病的临床表现三多一少多尿、多饮、多食体重减轻、乏力当前第9页\共有87页\编于星期四\16点问题

尿糖阳性一定是糖尿病吗？当前第10页\共有87页\编于星期四\16点1.糖尿病典型症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致诊断标准-1997ADA/1999WHO

当前第11页\共有87页\编于星期四\16点1.葡萄糖耐量异常（IGT)ImpairedglucosetoleranceFPG≥6.1mmol/L＆＜7mmol/L2hPG≥7.8mmol/L＆＜11.1mmol/L2.空腹血糖异常(IFG)ImpairedfastingglucoseFPG≥6.1mmol/L＆＜7mmol/L诊断标准-1997ADA/1999WHO

当前第12页\共有87页\编于星期四\16点I型糖尿病（T1DM）Ⅱ型糖尿病（T2DM）特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）糖尿病分型-1997ADA/1999WHO

当前第13页\共有87页\编于星期四\16点Ⅰ型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）：胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。特点：青少年多发起病急，症状明显消瘦酮症倾向空腹或餐后C-肽水平下降免疫指标阳性

当前第14页\共有87页\编于星期四\16点

Ⅱ型糖尿病（NIDDM）：由于胰岛素的抵抗,也就是胰岛素的外周组织代谢效应下降,同时伴有胰岛β细胞分泌缺陷所造成的。多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。成年人多发起病缓慢，症状不明显肥胖或超重易发生非酮症高渗综合症C-肽水平正常或升高遗传倾向特点：当前第15页\共有87页\编于星期四\16点特殊类型糖尿病

1.β细胞功能遗传性缺陷

2.胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。

3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖状态。

4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。

5.药物或化学品所致

6.感染

7.免疫介导

8.其他当前第16页\共有87页\编于星期四\16点妊娠期糖尿病（GDM）指妊娠期过程中初次发现的IGT或糖尿病

，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。

糖尿病空腹血糖过高（IFG）糖耐量减低（IGT）正常血糖当前第17页\共有87页\编于星期四\16点Ⅱ

型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

发生

诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平*IFG=impairedfastingglucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖当前第18页\共有87页\编于星期四\16点AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平*IFG=impairedfastingglucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖NTGIGT/IFGⅡ

型糖尿病自然病程当前第19页\共有87页\编于星期四\16点AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平*IFG=impairedfastingglucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖NTGIGT/IFGDMⅡ

型糖尿病自然病程当前第20页\共有87页\编于星期四\16点AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平*IFG=impairedfastingglucose50100150200250300350空腹血糖餐后血糖NTGIGT/IFG

DMENDstageⅡ

型糖尿病自然病程当前第21页\共有87页\编于星期四\16点问题

糖尿病对机体能造成哪些损害？当前第22页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病危害80%DM死于心脑血管并发症合并高血压：31.9%合并心血管：15.9%合并脑血管：12.2%合并眼病：34.3%最终发展为失明合并肾病：33.6%最终发展为尿毒症当前第23页\共有87页\编于星期四\16点典型症状

疑诊线索危险因素FPG/2h-PGFPG＜6.12h-PG＜7.8正常血糖

FPG≥7.02h-PG≥11.1糖尿病高于正常值又低于诊断标准OGTT糖耐量异常分型并发症诊断程序当前第24页\共有87页\编于星期四\16点

糖尿病的治疗目标：近期目标：控制血糖，防止出现急性代谢并发症；远期目标：控制血糖，预防慢性并发症的发生和进展，提高糖尿病患者的生活质量。

当前第25页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病的综合治疗IDF糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖五大要素替代三驾马车

当前第26页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病教育饮食治疗运动疗法药物治疗血糖监测当前第27页\共有87页\编于星期四\16点

糖尿病的药物治疗胰岛素治疗

口服降糖药

当前第28页\共有87页\编于星期四\16点胰岛素Insulin治疗糖尿病最有效的药物挽救了千百万糖尿病患者的生命当前第29页\共有87页\编于星期四\16点什么是胰岛素？胰岛素是人体胰腺β细胞分泌的体内唯一能降低血糖的物质。分子量为56kD的酸性蛋白质、由两条多肽链组成(A链21个aa、B链30个aa)，其间通过两个二硫键以共价相联。当前第30页\共有87页\编于星期四\16点Insulin1923当前第31页\共有87页\编于星期四\16点1965年，我国首先合成了具有高度生物活性的胰岛素，实现人类历史上第一次人工合成生命物质的创举。当前第32页\共有87页\编于星期四\16点当前第33页\共有87页\编于星期四\16点1.对代谢的影响：1)糖代谢：

血糖

葡萄糖无氧酵解和有氧氧化，糖原合成

血糖去路糖原分解和糖异生血糖来源2)脂肪代谢：促进合成,抑制分解游离脂肪酸和酮体生成减少。3)蛋白质代谢：促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。4)钾离子转运:激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。药理作用胰岛素

Insulin重点当前第34页\共有87页\编于星期四\16点胰岛素

Insulin药理作用2.促生长作用：与生长激素有协同作用。胰岛素缺乏时蛋白质合成障碍，机体的生长发育明显受损。并影响创伤的再生与愈合，控制不佳的糖尿病患者甚至小的创伤也难以愈合。

重点当前第35页\共有87页\编于星期四\16点PP细胞膜胰岛素ATPADP蛋白质磷酸化蛋白质ATPADP蛋白质磷酸化蛋白质PP-S-S--S-S--S-S--S-S-αββα胰岛素受体的结构作用机制TPKTPK当前第36页\共有87页\编于星期四\16点体内过程易被消化酶破坏，口服无效代谢快，t1/29-10分钟，作用持续数小时。肝、肾灭活：

当前第37页\共有87页\编于星期四\16点如何使用胰岛素？当前第38页\共有87页\编于星期四\16点胰岛素的注射部位是哪里？推荐部位：腹部当前第39页\共有87页\编于星期四\16点持续皮下胰岛素输注法(CSII)目前最符合生理状态的胰岛素输注方式适应症基本同胰岛素当前第40页\共有87页\编于星期四\16点胰岛素泵当前第41页\共有87页\编于星期四\16点吸入式胰岛素

非侵入性自我给药方式改善患者治疗的顺应性当前第42页\共有87页\编于星期四\16点所有的糖尿病病人都要用胰岛素治疗吗？临床应用当前第43页\共有87页\编于星期四\16点哪些糖尿病病人适合用胰岛素？①1型糖尿病，必须持续接受外源性胰岛素②2型糖尿病，经饮食控制及口服降血糖药未能控制者；③急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷等④合并严重感染：外伤、手术、心肌梗死、脑血管意外等当前第44页\共有87页\编于星期四\16点⑤合并慢性严重并发症：如糖尿病肾病、足坏疽或糖尿病视网膜病变⑥妊娠及哺乳期⑦胰腺切除的继发性糖尿病当前第45页\共有87页\编于星期四\16点当前第46页\共有87页\编于星期四\16点当前第47页\共有87页\编于星期四\16点当前第48页\共有87页\编于星期四\16点当前第49页\共有87页\编于星期四\16点当前第50页\共有87页\编于星期四\16点当前第51页\共有87页\编于星期四\16点当前第52页\共有87页\编于星期四\16点当前第53页\共有87页\编于星期四\16点当前第54页\共有87页\编于星期四\16点当前第55页\共有87页\编于星期四\16点当前第56页\共有87页\编于星期四\16点当前第57页\共有87页\编于星期四\16点当前第58页\共有87页\编于星期四\16点当前第59页\共有87页\编于星期四\16点当前第60页\共有87页\编于星期四\16点当前第61页\共有87页\编于星期四\16点当前第62页\共有87页\编于星期四\16点当前第63页\共有87页\编于星期四\16点当前第64页\共有87页\编于星期四\16点当前第65页\共有87页\编于星期四\16点当前第66页\共有87页\编于星期四\16点当前第67页\共有87页\编于星期四\16点当前第68页\共有87页\编于星期四\16点当前第69页\共有87页\编于星期四\16点当前第70页\共有87页\编于星期四\16点理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能

良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程当前第71页\共有87页\编于星期四\16点糖尿病的治疗药物动物胰岛素双胍类纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproGlargineAspartα-糖苷酶抑制剂阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s当前第72页\共有87页\编于星期四\16点口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物非磺脲类药物：瑞格列奈那格列奈双胍类药物胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类葡萄糖苷酶抑制剂当前第73页\共有87页\编于星期四\16点降血糖药物按作用机制分类促进胰岛素分泌/释放剂磺脲类餐时血糖调节剂-格列奈类皆作用于KATP钾通道，促使β细胞ATP敏感的钾离子通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；不合用2种磺脲类、2种格列奈类或磺脲类﹢格列奈类，如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点。当前第74页\共有87页\编于星期四\16点1955—1966年第一代磺脲降糖药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）1960年代以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1990年代新的剂型（控释片）

新的药物（格列美脲）当前第75页\共有87页\编于星期四\16点国内常用的各种磺脲药物的药理特点药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间(hr)代谢/排泄氯磺丙脲100-50012-73660肾甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/肾格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/肾格列吡嗪控释片5-2016-12724肝/肾格列喹酮15-1801-3

1-28肝格列齐特40-3201-2

10-1210-24肝/肾格列美脲1-815-916-24肝/肾氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列齐特药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)最强作用时间(hr)半衰期(hr)作用时间代谢/排泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲104-62-61.5-26-122-3364-810-163-671-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24肾肝肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝(hr)5当前第76页\共有87页\编于星期四\16点磺脲类药物作用于β细胞的分子机制

与磺脲类药物受体结合阻断K+外流细胞膜去极化电压敏感性Ca++通道开放细胞内Ca++浓度增加刺激胰岛素分泌123456磺脲类药物受体葡萄糖氨基酸细胞膜去极化代谢胰岛素分泌当前第77页\共有87页\编于星期四\16点

近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）。不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用。胰外作用机制当前第78页\共有87页\编于星期四\16点胰岛素增敏剂（TZDs）格列酮类双胍类作用机制及重点有别双胍类：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌肉、脂肪组织的敏感性此两类药联合应用明显强于单用其中一种降血糖药物按作用机制分类当前第79页\共有87页\编于星期四\16点抑制肠道葡萄糖吸收的药物

α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖√抑制抑制小肠黏膜刷状缘的α葡萄糖苷酶，延缓单糖吸收√减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症√减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素/减轻胰岛β细胞负荷√单独应用或联合用药可保持降糖作用长达5年√单独应用不引起低血糖√不增加体重，反可降低体重降血糖药物按作用机制分类当前第80页\共有87页\编于星期四\16点研究中的新降糖药

GLP-1类似物DDP-IV抑制剂PP