免疫耐受与免疫调节

免疫耐受

(ImmuneTolerance)当前第1页\共有64页\编于星期五\2点免疫应答类型

固有性免疫应答

适应性免疫应答参与细胞接触

Ag初次应答再次应答

T 细胞免疫（CI）

B 体液免疫（HI）

效应有无正免疫应答：(免疫应答)负免疫应答：免疫耐受(免疫应答)当前第2页\共有64页\编于星期五\2点一、概述(一)天然及实验免疫耐受Owen1945RBCchimerasMedawar1953 人工诱耐实验证实异卵双生小牛（血型嵌合现象）当前第3页\共有64页\编于星期五\2点Burnet克隆选择学说（细胞系选择学说）（1957-1958）当前第4页\共有64页\编于星期五\2点

Burnet(1899～1985)

Medawar(1915～1987)

澳大利亚免疫学家英国生物化学家

1949年伯内特提出获得性免疫耐受性理论，并为梅达沃的实验所证实，他们于1960年获奖。标志着现代免疫学理论的诞生。

当前第5页\共有64页\编于星期五\2点(二)概念及特性特异性无应答状态特异性记忆性AgT/B活化—效应-免疫耐受(ImmuneTolerance)指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态。

（耐受原）特殊负免疫应答当前第6页\共有64页\编于星期五\2点免疫耐受与免疫抑制/缺陷的比较

免疫耐受

免疫抑制/缺陷原因ICC克隆清除/不活化，ICC发育缺陷、障碍

条件先天/后天后天/先天未成熟ICC易形成

理，化，生物特异性高

低持续性长期/一时一时/长期合并症无感染、肿瘤当前第7页\共有64页\编于星期五\2点二、诱导免疫耐受的条件（一）Ag因素Ag剂量 高（Ts）、低Ag类型 小、单体——耐受决定基特点密度高免疫途径静脉＞腹腔＞口服＞皮下＞肌肉

耐受分离粘膜局部免疫 全身耐受当前第8页\共有64页\编于星期五\2点T、B细胞耐受特点TB耐受诱导 易 难Ag

TD-AgTD-Ag

，TI-Ag（低、高剂量） （高剂量）诱导期短长持续时间长 短当前第9页\共有64页\编于星期五\2点当前第10页\共有64页\编于星期五\2点（二）机体因素

1、机体发育程度或年龄

胚胎期＞新生期＞成年期胚胎期、新生期致耐——维持终生成年期致耐——可终止

2、动物的种属和品系3、免疫抑制措施

当前第11页\共有64页\编于星期五\2点三、免疫耐受形成机制

中枢耐受（不完全）外周耐受

中枢耐受

①克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

①克隆无能（clonalanergy）②免疫忽视（immunologicalignorance）③免疫调节(抑制细胞)作用(Treg)④免疫豁免/隔离(脑、眼、、）⑤CK作用⑥信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）当前第12页\共有64页\编于星期五\2点（一）中枢耐受（不完全）

T细胞胸腺阴性选择自身T、B克隆清除

B细胞骨髓（共同自身Ag）组织特异性Ag？（不成熟）当前第13页\共有64页\编于星期五\2点自身反应性T细胞克隆清除当前第14页\共有64页\编于星期五\2点当前第15页\共有64页\编于星期五\2点（二）外周耐受

成熟T、B克隆无能、抑制等（组织特异性Ag

/非已Ag）

外周免疫器官当前第16页\共有64页\编于星期五\2点免疫耐受机制中枢耐受（不完全）外周耐受

中枢耐受

克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

1、克隆无能（clonalanergy）/不活化2、免疫忽视（immunologicalignorance）3、免疫调节(抑制细胞)作用(CD4+CD25+T)4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、）5、CK作用6、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）当前第17页\共有64页\编于星期五\2点无能anerny活化并增殖阻断B7CD28剌激(不成熟DC/自身组织C)1、克隆无能（clonalanergy）克隆清除克隆扩增IL-2当前第18页\共有64页\编于星期五\2点克隆不活化活化并增殖阻断B7CD28剌激(Ag肽-MHC少)(TCR亲和力低)(不足)2、克隆不活化当前第19页\共有64页\编于星期五\2点

2、免疫忽视（immuneignorance）Self-T和self-Ag并存（无碍）病理情况如感染，分子模拟自身T活化自身B旁路活化BAg旁TTh当前第20页\共有64页\编于星期五\2点3、免疫调节（抑制细胞）作用(Treg)

TGF-β4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、）

生理屏障，TGF-β

，FasL（交感性眼炎）当前第21页\共有64页\编于星期五\2点小结：免疫耐受形成机制中枢耐受（不完全）：不成熟T、B

（胚胎期及出生后发育过程）中枢免疫器官，共同自身Ag

外周耐受：成熟T、B外周免疫器官，特异性Ag

/非已Ag当前第22页\共有64页\编于星期五\2点四、免疫耐受与临床1、建立免疫耐受——抑制应答口服Ag，静脉注射Ag，移植骨髓、胸腺超敏反应移植AID

抗感染当前第23页\共有64页\编于星期五\2点2、打破耐受——恢复应答肿瘤感染Tumor肽疫苗转基因 B7、MHC、IFN-γ抗TGF-β抗体（肿瘤产生TGF-β）CK当前第24页\共有64页\编于星期五\2点小结1、免疫耐受概念；2、T、B细胞耐受特点；3、诱导免疫耐受条件。当前第25页\共有64页\编于星期五\2点

免疫调节

（Immunoregulation）

当前第26页\共有64页\编于星期五\2点免疫调节

免疫应答——免疫调节多层次/网络化/反馈性（负主导）调节模式适度排异自身耐受

AID，超敏反应持续感染，肿瘤

负-耐受正-应答当前第27页\共有64页\编于星期五\2点概念

免疫调节指免疫应答过程中，免疫细胞和免疫分子以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/网络化/反馈性（负为主）调节模式，共同调节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、过敏、持续感染及肿瘤等。当前第28页\共有64页\编于星期五\2点免疫调节是免疫系统本身具有的能力

1、感知与调节

2、应答与调节

3、调节与干预

4、调节与疾病当前第29页\共有64页\编于星期五\2点

多层次网络化负反馈为主调节模式

1.细胞因子(调节)网络2.独特型-抗独特型细胞（/抗体）网络3.免疫细胞调节网络4.免疫细胞表面膜分子调节网络5.细胞内信号转导调节网络6.固有免疫-适应性免疫调节网络

7.神经-内分泌-免疫调节网络当前第30页\共有64页\编于星期五\2点多层次分子细胞整体群体基因当前第31页\共有64页\编于星期五\2点一、基因水平的免疫调节MHC对免疫应答遗传控制BCR、TCR特异性（基因重排）当前第32页\共有64页\编于星期五\2点（一）抗原调节Ag刺激Ag抑制（回复）二、分子水平的免疫调节当前第33页\共有64页\编于星期五\2点

（二）Ab和Ag-Ab复合物的调节

1.Ab的反馈调节

Ab抑制Ab产生Ab促进Ab产生当前第34页\共有64页\编于星期五\2点抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联BCR和FcR-B抑制B细胞增殖当前第35页\共有64页\编于星期五\2点2、Id-AId调节当前第36页\共有64页\编于星期五\2点

V区决定基

（独特型）抗原结合部位支架部位型型IdId可诱导产生抗Id抗体（Ab2）Ab2

和Ab2抗原内影象≈抗原表位当前第37页\共有64页\编于星期五\2点独特型网络和抗原内影象（Ab2）当前第38页\共有64页\编于星期五\2点独特型网络AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同样构成独特型网络当前第39页\共有64页\编于星期五\2点独特型和抗独特型网络免疫应答逐渐减弱当前第40页\共有64页\编于星期五\2点抗独特型抗体和免疫干预1、用抗原内影像直接制备Ab1,2、诱导Ab2，发挥负向调节作用当前第41页\共有64页\编于星期五\2点（三）补体免疫调节

CD21（CR2） B细胞共受体CR 免疫调理

C3a抑制HI，CI当前第42页\共有64页\编于星期五\2点（四）

细胞因子调节网络当前第43页\共有64页\编于星期五\2点（五）膜分子免疫调节

激活受体和抑制性受体当前第44页\共有64页\编于星期五\2点当前第45页\共有64页\编于星期五\2点

（六）胞内信号分子免疫调节当前第46页\共有64页\编于星期五\2点

三、细胞水平的免疫调节

（一）CD4+T/CD8+T

CD4T/CD8T≈2/1正调节＜1，免疫低下当前第47页\共有64页\编于星期五\2点Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化（二）CD4+Th1/CD4+Th2CK

正、负免疫调节网络当前第48页\共有64页\编于星期五\2点当前第49页\共有64页\编于星期五\2点当前第50页\共有64页\编于星期五\2点

免疫偏离（immunedeviation）Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。当前第51页\共有64页\编于星期五\2点

Treg

(调节性T细胞)

NaïveCD4Th1TrTh2IFN-γCellmediatedimmuneresponsesIL-4IL-5IL-10IL-13humoralimmuneresponseTr1Th3CD4+CD25+HighIL-10,lowTGF-βTGF-βcell-cellcontactNaturalTrinthymuscontact-dependentAdaptiveTrinperipherallymphoidtissuecytokines-dependant

免疫抑制（三）当前第52页\共有64页\编于星期五\2点*T细胞功能亚群调节网络当前第53页\共有64页\编于星期五\2点

（四）活化诱导的细胞凋亡

（activation-inducedcelldeath，AICD）

活化的T细胞、NK细胞表达的FasL，Fas-FasL诱导的自身、靶细胞凋亡当前第54页\共有64页\编于星期五\2点+–（五）其他细胞的调节

B细胞、巨噬细胞、NK细胞均存在不同的功能亚群

当前第55页\共有64页\编于星期五\2点四、整体（一）固有免疫与适应性免疫调节

固有免疫与适应性免疫调节网络IL-10→Treg→产生HO-1→催化血红素分解→产生CO→抑制效应性T细胞