作用于血液及造血器官的药新

血液凝固过程凝血因子Stuart-Prower因子血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子因子同义名同义名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激酶Ga2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶接触因子ⅩⅢⅩⅡ附：前激肽释放酶（Pre-K）激肽释放酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。当前第1页\共有76页\编于星期三\21点凝血过程内源性激活通路外源性激活通路共同通路当前第2页\共有76页\编于星期三\21点凝血过程：各种凝血因子激活

↓

凝血酶原激活复合物---形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa)PL↓

凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa

)

↓纤维蛋白原

→纤维蛋白

↓引起血栓形成当前第3页\共有76页\编于星期三\21点

第一节

抗凝血药

一、

肝素

(Haparin)

[来源与化学]1、为硫酸粘多糖;分子量大---约为5~30KDa，平均分子量为12KDa；2、具有强酸性，带有大量负电荷；3、最早是从肝脏中发现、提取的，∴取名肝素；4、现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取;常用其钠盐即肝素钠;

5、1mg纯品=120U

肝素。当前第4页\共有76页\编于星期三\21点【体内过程】高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘、乳汁。当前第5页\共有76页\编于星期三\21点

[药理作用](一)抗凝血作用：1、抗凝机制：

(1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-Ⅲ（抗凝血酶III）;

生理情况下,AT-Ⅲ是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂;使凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的→起灭活凝血因子作用的;

当前第6页\共有76页\编于星期三\21点但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;肝素明显增强AT-Ⅲ（抗凝血酶III）的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→达千倍以上;

当前第7页\共有76页\编于星期三\21点

肝素的抗凝机制图示：

肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

＋

凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物→发挥抗凝作用

↓-解离-↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶复合物

↓↓重新利用

被单核-巨噬细胞系统清除当前第8页\共有76页\编于星期三\21点

2、抗凝特点:(1)口服无效;

(2)给药途径单一只能静脉给药;

(3)∵与肝素结合的AT-Ⅲ和多个凝血因子都存在于血液之中;∴肝素体内、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用强大;

肝素1U能使1ml血浆不凝;抗凝作用迅速:肝素iv10min起效;

但维持时间短:大约3-4hour.当前第9页\共有76页\编于星期三\21点(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗动脉粥样硬化:

抑制血管内膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和释放反应;

4、抗炎：抑制炎性介质和炎症细胞。当前第10页\共有76页\编于星期三\21点

[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和扩大,对已形成血栓无溶解作用；

2、体内、外抗凝：用于心血管手术、体

外循环、血液透析、心导管检查等；3、DIC（弥漫性血管内凝血）--早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。当前第11页\共有76页\编于星期三\21点[肝素不良反应及用药注意]

1、自发性出血：

剂量过大易引起自发性出血，表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等；预防：定期监测凝血酶时间；处理方法：

停用肝素；应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白；当前第12页\共有76页\编于星期三\21点应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白：∵肝素具有强酸性，带有大量负电荷；

而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷；∴鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物→而使肝素灭活；

1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。当前第13页\共有76页\编于星期三\21点2、血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体；3、过敏反应：很少见；4、骨质疏松:可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。当前第14页\共有76页\编于星期三\21点[禁忌症]

1、肝肾功能不全：

因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出；

肝肾功能↓→血药浓度↑→易出血；2、有出血倾向者：溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等;3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎；因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。当前第15页\共有76页\编于星期三\21点二、低分子量肝素(LMWH)(一)与普通肝素相比有以下特点：

1、抗凝效能:

(1)低分子量肝素:∵分子量小,不能同时结合多个凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多个靶点→灭活多个凝血因子→抗凝血作用强;

当前第16页\共有76页\编于星期三\21点2.

抗凝机制:肝素通过AT-Ⅲ灭活凝血因子Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa

时,必须同时与AT-Ⅲ和这些凝血因子结合;而低分子量肝素灭活凝血因子Ⅹa

时,仅须与AT-Ⅲ结合;当前第17页\共有76页\编于星期三\21点

(二)低分子量肝素优点:1、低分子量肝素对血小板功能影响小;2、出血不良反应较少;3、生物利用度高;半衰期长，每日用药一次4、给药途径多:可静脉给药;

可皮下注射;代表为依诺肝素。当前第18页\共有76页\编于星期三\21点三、香豆素类（coumarins）最早发现：败坏黄零陵香草→喂牛→牛出血而死→发现有抗凝作用；口服抗凝血药:华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）；双香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。

当前第19页\共有76页\编于星期三\21点

[体内过程]

1、吸收：口服吸收良好。2、分布:(1)血浆蛋白结合率大于99%；(2)不能透过血脑屏障；(3)但能透过胎盘屏障。3、代谢和排泄:(1)肝脏代谢；(2)肾脏排泄；(3)血浆半衰期较长。当前第20页\共有76页\编于星期三\21点

[药理作用]

1、抗凝机制：(1)VitK的拮抗剂：VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质;香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用;在肝内抑制VitK转化及反复利用；(2)从而在肝内抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化（活化）→即：香豆素类使这些凝血因子处在无活性的前体阶段→不能羧化（活化），则无凝血作用→从而起到抗凝血作用；

当前第21页\共有76页\编于星期三\21点香豆素类作用机制：

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑←(－)香豆素类

VitK环氧化物还原酶

当前第22页\共有76页\编于星期三\21点

2、作用特点：（1）口服易吸收,故称为口服抗凝药;（2）∵香豆素类→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化(活化);→这些过程是在肝脏内进行的;∴仅体内→有抗凝作用;

体外→无抗凝作用;

(3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素→强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素合用.

当前第23页\共有76页\编于星期三\21点

[与其他药物的相互作用]

1、降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。

2、增强其抗凝作用药有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时→香豆素类应减量；(2)抑制肠道VitK合成的药→广谱抗生素。

当前第24页\共有76页\编于星期三\21点[应用]

1、主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等；2、一般与肝素同时---联合使用:

当前第25页\共有76页\编于星期三\21点

[不良反应及用药注意]

1、过量易引起自发性出血;

2、特殊对抗剂：(1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢;(2)病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗;∵其内含有大量有活性的凝血因子。当前第26页\共有76页\编于星期三\21点

肝素与香豆素类作用比较：

肝素

华法林（苄丙酮香豆素)

Haparin

warfarin

用法：静脉口服靶点：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纤溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：鱼精蛋白

VitK、新鲜血浆、全血途径：体内、外体内时间：快慢、持久当前第27页\共有76页\编于星期三\21点

第二节

纤维蛋白溶解药（溶栓药）

与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物:

氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

氨甲环酸（AMCHA）.当前第28页\共有76页\编于星期三\21点纤维蛋白溶解(纤溶)过程：（即：纤维蛋白被分解、液化的过程）

纤溶酶原激活物

↓纤溶酶原→纤溶酶↓纤维蛋白→纤维蛋白原

↓

血栓溶解当前第29页\共有76页\编于星期三\21点一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）。当前第30页\共有76页\编于星期三\21点

(一)溶栓酶---链激酶（streptokinase,SK）

特点:1、β－溶血性链球菌培养液提取;2、作用机制---间接激活：(1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合→形成链激酶-纤溶酶原复合物；(2)进而再→激活纤溶酶原转变为纤溶酶;

(3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。

当前第31页\共有76页\编于星期三\21点激活纤溶酶(链激酶)SK结合SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原(降解产物)当前第32页\共有76页\编于星期三\21点

3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6hour内使用效果好;对已经机化的血栓无效，∴应及早使用；当前第33页\共有76页\编于星期三\21点4、不良反应:(1)出血(有严重出血):

机制：∵纤溶酶的选择性差→对Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用；∴大剂量→可引起纤溶亢进→出血；处理：

静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）；同时可补充新鲜血浆或全血；当前第34页\共有76页\编于星期三\21点纤溶酶SK＋SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物对羧基苄胺(氨甲苯酸)氨甲环酸（-）当前第35页\共有76页\编于星期三\21点

(二)溶栓酶---尿激酶

（urokinase,UK）

1、机制：直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓；当前第36页\共有76页\编于星期三\21点

纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物尿激酶(UK)+当前第37页\共有76页\编于星期三\21点2、无抗原性:∵尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，∴无抗原性，不引起过敏反应;可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。3、对脑部栓塞效果特别好;4、价格昂贵。

当前第38页\共有76页\编于星期三\21点

(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：链激酶(SK)和尿激酶(UK)的异同点:1、

相同点：(1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成血栓;(2)用于急性血栓栓塞性疾病;(3)对形成已久并已经机化的血栓无效;(4)主要不良反应为出血。

2、不同点：(1)SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用;(2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。当前第39页\共有76页\编于星期三\21点纤维蛋白溶解药（溶栓药）：第一代溶栓药:SK;共同缺点---选择性差：

UK;对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用；同时也降解部分凝血因子；当前第40页\共有76页\编于星期三\21点第二代溶栓药：阿尼普酶；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA);

特点:作用与第一代溶栓药相似;选择性高,不良反应少;半衰期短,给药频繁。当前第41页\共有76页\编于星期三\21点

二、纤维蛋白溶解抑制药

(抗纤溶药---止血药)药物:(1)氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

(2)氨甲环酸（AMCHA）;机制：(1)抑制纤溶酶的形成:

能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶;(2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。当前第42页\共有76页\编于星期三\21点第三节抗血小板药

（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药阿斯匹林aspirin，它与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制药

双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓当前第43页\共有76页\编于星期三\21点

（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物

噻氯匹定ticlopidine抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。同类药：氯吡格雷clopidogrel当前第44页\共有76页\编于星期三\21点

（三）凝血酶抑制药

阿加曲斑argatroban阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。

水蛭素hirudin水蛭素与凝血酶按1∶1结合→形成复合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能；预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。当前第45页\共有76页\编于星期三\21点（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPⅡb/Ⅲa受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。当前第46页\共有76页\编于星期三\21点第四节促凝血药----维生素K一、分类：维生素K→可分为两种类型：1、天然型维生素KK1K22、人工合成维生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要胆汁参与口服吸收不需要胆汁参与当前第47页\共有76页\编于星期三\21点

二、药理作用：

1、促凝血作用:

VitK是谷氨酸羧化酶的辅酶→

VitK参与在肝脏内对这些凝血因子前体的活化;当VitK缺乏时→肝脏合成的上述因子无活性→导致凝血障碍而出血;2、镇痛作用→VitK3；∵VitK3可抑制胃肠道平滑肌收缩；∴可用于胃肠痉挛等解痉止痛；当前第48页\共有76页\编于星期三\21点

VitK参与肝脏合成凝血因子:

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑

VitK环氧化物还原酶

当前第49页\共有76页\编于星期三\21点

三、临床应用：1、用于VitK缺乏所致的出血:VitK缺乏的原因有：

(1)维生素K吸收障碍：因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,应选用注射型K1或K3、K4;(2)维生素K合成障碍:人体主要维生素K来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,宜选用K1或K2；当前第50页\共有76页\编于星期三\21点2、用于低凝血酶原所致的出血:(1)长期大量应用维生素K拮抗剂:如双香豆素类,水杨酸和敌鼠钠等→抑制凝血酶原的活化、合成；(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓

当前第51页\共有76页\编于星期三\21点四、不良反应:

1、维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张→面红、出汗、胸闷→甚至血压剧降，以肌注为宜；2、维生素K3、K4可致(1)新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸:(2)高铁血红蛋白血症:3.K3、K4可诱发G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应

当前第52页\共有76页\编于星期三\21点第五节抗贫血药贫血概念：外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞计数（RBC）低于正常值者。贫血类型：主要药物

缺铁性贫血：铁剂巨幼红细胞性贫血：叶酸、VitB12

再生障碍性贫血：综合疗法引起贫血的原因：造血原料缺乏；造血系统机能异常；当前第53页\共有76页\编于星期三\21点当前第54页\共有76页\编于星期三\21点

一、铁剂

铁(Fe)是维持人体正常造血,所必需的重要的微量元素之一;当体内用来合成血红素的贮存Fe缺乏→使Hb（血红蛋白）合成减少;而出现的小细胞低色素性贫血

→称为缺铁性贫血;铁剂作用:

补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺铁性贫血。当前第55页\共有76页\编于星期三\21点正常人：生理性损失铁(Fe)1mg/日；正常人对Fe的需求量约1mg/日；而体内储存Fe量很大，约4-5g；一般不会出现缺铁性贫血；儿童、妇女，特别是孕妇：由于铁需求量增大；慢性疾病：例：胃肠疾病、钩虫病等慢性失铁；当前第56页\共有76页\编于星期三\21点

制剂类型及选用:

(1)口服制剂：

硫酸亚铁片（Fe2+）:最常用,吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血;枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。(2)注射制剂：

---右旋糖酐铁针剂:一般不用，im，皮试；适用重症患者或口服不能耐受或无效者。

当前第57页\共有76页\编于星期三\21点硫酸亚铁片（Fe2+）当前第58页\共有76页\编于星期三\21点

[影响Fe2＋吸收的因素]

1、促进铁吸收的因素：酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子,促使Fe3＋

→Fe2＋;

2、干扰铁吸收的因素:(1)胃酸缺乏，碱性药,多钙高磷酸盐食物;

(2)茶叶、鞣酸,可使铁盐沉淀;

(3)四环素则可和铁络合而相互影响吸收。

当前第59页\共有76页\编于星期三\21点同时合用维生素C→促进Fe2＋吸收;当前第60页\共有76页\编于星期三\21点忌茶→以免影响Fe2＋吸收;当前第61页\共有76页\编于星期三\21点【不良反应】

1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；

2.黑便和便秘；

3.过量可致中毒:(1).小儿误服1克以上,可引起急性中毒（呕吐、腹泻、休克等）;(2).误服2克以上,便可引起惊厥、死亡;(3).急性中毒：特殊解毒剂---去铁胺

（铁螯合剂）；去铁胺100mg可中和8.5mg的铁,以减少十二指肠及空肠上段的肠黏膜上皮对铁吸收。

当前第62页\共有76页\编于星期三\21点当前第63页\共有76页\编于星期三\21点巨幼红细胞性贫血：是由于DNA(脱氧核糖核酸)合成障碍，所引起的一组大细胞、高色素性贫血；主要是叶酸和/或维生素B12缺乏所致；人体每天约需叶酸50-100μg，因此，营养性巨幼红细胞性贫血主要是由于摄入减少：摄入不足，需要增加；吸收不良，利用障碍。当前第64页\共有76页\编于星期三\21点人体每天约需叶酸50-100μg；叶酸体内储存量少，不耐热；青菜中含量高，一般不会缺乏。当前第65页\共有76页\编于星期三\21点二、叶酸

1、叶酸的代谢:(1)体内转化为四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸、DNA合成等;

叶酸还原酶二氢叶酸还原酶

叶酸

→

二氢叶酸→一碳单位

四氢叶酸→

四氢叶酸类衍生物当前第66页\共有76页\编于星期三\21点

2、临床应用:(1)叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治；与维生素B12

合用效果更好；

(2)缺铁性贫血无效。

当前第67页\共有76页\编于星期三\21点

三、维生素B12

（VitaminB12）(一)概念:1、为一组含钴的B族维生素总称，

(1)吸收需与胃壁细胞分泌的一种“内因子”糖蛋白结合才能在回肠吸收;(2)90%